付婧婕，曾愛中

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶400016)

EB病毒(EBV)是皰疹病毒科嗜淋巴細(xì)胞病毒屬的一員，人群普遍易感[1]。EBV主要通過唾液或直接接觸傳播，也可經(jīng)輸血傳播。唾液中的EBV通過胞吞作用進(jìn)入黏膜下的B淋巴細(xì)胞或扁桃體隱窩中的上皮細(xì)胞[2,3]。EBV侵入機(jī)體完成裂解性增殖后，一旦宿主細(xì)胞裂解，EBV即被釋放進(jìn)外周血中，在淋巴系統(tǒng)免疫監(jiān)控下進(jìn)入潛伏性感染狀態(tài)，同時(shí)表達(dá)一系列基因產(chǎn)物[4～6]。一旦機(jī)體免疫功能下降，則可能引起EBV感染相關(guān)的良性或惡性淋巴增殖性疾病(LPD)。根據(jù)感染后異常增殖細(xì)胞分型，可分為EBV相關(guān)B細(xì)胞LPD和EBV相關(guān)T/NK細(xì)胞LPD。前者包括EBV陽性淋巴組織反應(yīng)性增生、慢性活動(dòng)性EBV感染(CAEBV)-B細(xì)胞型、Burkitt淋巴瘤、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病、老年性EBV陽性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等；后者包括CAEBV-NK細(xì)胞型、結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤、侵襲性NK細(xì)胞白血病、外周T細(xì)胞淋巴瘤。EBV感染相關(guān)的LPD累及全身各個(gè)器官，而且可伴爆發(fā)性肝炎、重癥肺炎、多器官功能障礙綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，使其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，治療困難，預(yù)后較差。目前臨床對(duì)于EBV感染相關(guān)LPD的診斷及治療認(rèn)識(shí)不夠充分，容易出現(xiàn)漏診、誤診或延誤診治。現(xiàn)就幾種EBV感染相關(guān)LPD的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高臨床對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)和治療水平。

1 傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)的治療

IM最常見于青少年和成人，其典型特征包括發(fā)熱、咽痛、頸部淋巴結(jié)腫大和非典型淋巴細(xì)胞增生[7]。Balfour等[8]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)性EBV感染后，75%的18～22歲的年輕人會(huì)出現(xiàn)典型的IM臨床表現(xiàn)?；颊叱Ｒ娕R床癥狀有兩種表現(xiàn)類型：一種是突然出現(xiàn)咽喉疼痛，程度較為嚴(yán)重；第二種是逐漸出現(xiàn)不適、肌痛和疲乏。約20%的患者還可表現(xiàn)為腹痛、肝腫大、脾腫大、惡心、嘔吐、腭瘀斑、眶周和眼瞼水腫及皮疹。

IM的主要治療方法是支持治療和抗病毒治療。建議使用對(duì)乙酰氨基酚或非甾體類抗炎藥治療發(fā)熱、咽喉痛和全身不適，同時(shí)予以足夠的液體和營養(yǎng)支持?？共《局委熓峭ㄟ^抑制EBV DNA聚合酶來抑制病毒DNA鏈延長從而抑制病毒增殖，但對(duì)潛伏期感染的病毒沒有影響。一項(xiàng)關(guān)于纈更昔洛韋治療急性IM的研究顯示，口咽拭子中EBV DNA≥150 copy/mL，則口腔EBV脫落呈陽性；纈更昔洛韋大大降低了口腔分泌物EBV脫落率及病毒脫落量[9]，但減少病毒脫落與臨床癥狀持續(xù)時(shí)間或總體臨床結(jié)果無明顯相關(guān)。糖皮質(zhì)激素在EBV感染相關(guān)IM治療中的應(yīng)用一直存在爭議。Rezk等[10]對(duì)糖皮質(zhì)激素治療急性IM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，類固醇治療有利于減輕咽部不適，但與抗病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)并未影響癥狀持續(xù)時(shí)間，所以不推薦常規(guī)使用皮質(zhì)類固醇治療IM。有相關(guān)文獻(xiàn)指出對(duì)于重癥IM可適量給予糖皮質(zhì)激素治療[11]。在治療過程中使用丙種球蛋白不僅能抑制病毒增殖，還能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，減輕臨床癥狀，改善預(yù)后。

2 CAEBV的治療

CAEBV的診斷要點(diǎn)包括持續(xù)3個(gè)月以上的EBV相關(guān)性疾病，外周血高病毒載量或EBV血清學(xué)抗體異常。亞洲CAEBV發(fā)病年齡為9個(gè)月～53歲[12]。該病主要表現(xiàn)為類似IM的癥狀如發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大，其他常見癥狀包括貧血、血小板減少、肝功能異常、皮疹、腹瀉和葡萄膜炎。該病有時(shí)并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征、凝血功能障礙、消化道潰瘍或穿孔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心肌炎、多器官功能衰竭及敗血癥[13]。一些患者可能有皮膚癥狀，例如對(duì)蚊蟲叮咬和水痘疫苗的超敏反應(yīng)[14]。CAEBV患者有時(shí)會(huì)發(fā)生T細(xì)胞或NK細(xì)胞腫瘤，如淋巴結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，侵襲性NK細(xì)胞白血病和外周T細(xì)胞淋巴瘤。

CAEBV的治療手段包括抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療、造血干細(xì)胞移植、EBV特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)治療、基因靶向治療。目前尚無統(tǒng)一有效的治療方案，抗病毒治療、免疫抑制劑療效不明確。造血干細(xì)胞移植療效確切，但因其發(fā)生移植后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大，故多用于一般情況較差的患者[15]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性IM時(shí)EBV特異性CTL可抑制EBV感染的細(xì)胞增殖。CAEBV患者CTL活性降低，故針對(duì)EBV特殊的免疫逃逸機(jī)制予以輸注EBV特異性CTL可提高機(jī)體內(nèi)特異性免疫反應(yīng)，減輕相關(guān)癥狀并改善預(yù)后[16]。但對(duì)于重癥CAEBV患者，輸注異體或自體CTL可能是無效甚至有害的?；虬邢蛑委熤饕窍駿BV感染的惡性腫瘤細(xì)胞遞送細(xì)胞毒性蛋白質(zhì)或化學(xué)增敏劑，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)抗病毒藥物的敏感性[16]。比如通過腺病毒載體遞送p53至EBV陽性腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，或通過胸苷激酶靶向表達(dá)增強(qiáng)表達(dá)EBNA2的細(xì)胞對(duì)更昔洛韋的敏感性。

3 EBV相關(guān)噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(HLH)的治療

HLH是一種過度炎癥反應(yīng)和組織破壞性綜合征，其中組織破壞是由異常免疫激活和過度炎癥反應(yīng)共同導(dǎo)致的。EBV感染在HLH中常見。EBV感染可能引發(fā)各種形式家族性HLH，其中X連鎖淋巴組織增生性疾病的風(fēng)險(xiǎn)特別高[17]。患者臨床常表現(xiàn)為持續(xù)高熱、全身淋巴結(jié)腫大、嚴(yán)重的肝脾腫大、肝功能異常、全血細(xì)胞減少癥和凝血功能障礙。

目前臨床對(duì)EBV-HLH的治療普遍采用包括地塞米松、環(huán)孢素及依托泊苷在內(nèi)的免疫化療方案即HLH-2004方案，包括初始治療和維持治療[18]。一旦確診后迅速啟動(dòng)含有依托泊苷的治療方案能顯著提高患者生存率。對(duì)于耐藥或復(fù)發(fā)病例，多予以聯(lián)合化療及造血干細(xì)胞移植強(qiáng)化治療[19]。有效的免疫抑制治療能大幅改善患者預(yù)后甚至獲得無病生存。一些研究表明，造血干細(xì)胞移植(HSCT)是永久控制HLH的惟一方案。有研究對(duì)86例經(jīng)HLH-94方案治療、繼而接受HSCT治療的HLH患兒進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，患兒3年生存率為70%。HLH臨床常見的其他治療方式還包括大劑量激素沖擊治療，大劑量丙種球蛋白沖擊治療及使用環(huán)孢菌素A、抗TNF抗體和IL-1受體拮抗劑以抑制T細(xì)胞活化的治療。

4 EBV相關(guān)淋巴瘤的治療

EBV與多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān)，包括Burkitt淋巴瘤、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、侵襲性NK細(xì)胞白血病等。WHO分類系統(tǒng)中提到約10%的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤EBV陽性，老年患者常見，但也可在年輕DLBCL患者中發(fā)現(xiàn)EBV感染[20]。主要機(jī)制為EBV可將B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為連續(xù)增殖的淋巴母細(xì)胞系。DLBCL患者的EBV感染率在美國和歐洲國家低于5%，而在亞洲和南美洲國家則為10%～15%[21]。EBV陽性的DLBCL發(fā)病與NF-κB和JAK/STAT信號(hào)通路的激活有關(guān)，但腫瘤發(fā)生的詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

DLBCL是可治愈的少數(shù)淋巴瘤之一。超過一半的患者可通過化療、放療或免疫治療等手段獲得治愈[22]。DLBCL通常用R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿以及沷尼松)治療，這種治療方案適用于所有年齡段患者，特別是對(duì)非霍奇金淋巴瘤患者可提高存活率[23]。然而，有30%～40%確診且規(guī)律治療后的DLBCL患者會(huì)發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性DLBCL(RR-DLBCL)。這種情況下腫瘤細(xì)胞耐藥性增加，治療非常困難。最近研究結(jié)果表明，來那度胺和依帕珠單抗與利妥昔單抗或R-CHOP聯(lián)合使用，不僅可以有效治療DLBCL，還可以治療RR-DLBCL[22]。其他新型藥物如依魯替尼、硼替佐米、CC-122和匹地珠單抗已被證明可用于DLBCL的一線治療，既可單一藥物應(yīng)用，也可與基于利妥昔單抗的化療方案聯(lián)合使用[22]。最近有學(xué)者研究了NF-κB/Rel家族的作用，特別是NF-κB和RelA(p65)在DLBCL中的作用，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核中p65高表達(dá)是早期DLBCL患者的不良預(yù)后標(biāo)志物[24]；而隨著p65的失活，細(xì)胞生長和存活受到抑制。還有研究表明JAK-STAT和NF-κB途徑的激活是EBV陽性DLBCL的特征，針對(duì)這些途徑進(jìn)行治療方案的研究可能會(huì)使患者受益。DLBCL治療的另一個(gè)重要進(jìn)展是嵌合抗原受體(CAR)T細(xì)胞療法。該療法利用特異性工程化的CAR T細(xì)胞通過scFv結(jié)合結(jié)構(gòu)域識(shí)別其靶抗原[25]，識(shí)別后可使T細(xì)胞以主要組織相容性復(fù)合體非依賴性方式激活[26]。初步臨床研究顯示CAR T細(xì)胞療法療效顯著，特別是針對(duì)顯著表達(dá)CD19、CD20或CD30的B細(xì)胞惡性腫瘤[28]。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),DLBCL患者淋巴細(xì)胞中PD-L1表達(dá)上調(diào)，有望通過阻斷PD1和PD-L1通路探索新的治療方案[27, 28]。針對(duì)難治性/復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者可使用自體T細(xì)胞療法聯(lián)合PD-L1抑制劑，可能獲得協(xié)同治療效應(yīng)而延長生存期。

由于EBV與人類多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)，開發(fā)一種能有效對(duì)抗人類腫瘤的病毒疫苗頗具前景。EBV糖蛋白gp350/220是EBV外殼及其感染細(xì)胞質(zhì)膜上最豐富的糖蛋白之一，是天然存在的中和抗體的主要靶標(biāo)。同時(shí)，大多數(shù)人類EBV中和抗體反應(yīng)是針對(duì)gp350/220。鑒于上述理論，針對(duì)gp350/220的疫苗正在研發(fā)當(dāng)中。在動(dòng)物模型研究中，gp350疫苗雖能以gp350-Fc融合蛋白引發(fā)有效的體液免疫應(yīng)答，但不能預(yù)防EBV感染[29]。

綜上所述，EBV感染在體內(nèi)引起淋巴細(xì)胞增殖及自身免疫系統(tǒng)失衡，所累及不同器官、個(gè)體的臨床表現(xiàn)具有很大差異性，其治療及預(yù)后也相差甚遠(yuǎn)。除針對(duì)EBV感染的免疫治療以外，也期待能從EBV疫苗層面有新的發(fā)展。另外，盡管EBV感染的體外模型已經(jīng)建立多年，但EBV感染的詳細(xì)機(jī)制包括潛伏性和溶解性感染等尚不完全清楚。將高通量新一代測序技術(shù)和體內(nèi)動(dòng)物模型組合應(yīng)用可能將顯著促進(jìn)學(xué)者們對(duì)EBV生物學(xué)行為的理解及治療策略的發(fā)展。