盧葭，劉獻(xiàn)增

(北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院，北京102206)

癲癇(PSE)是腦卒中后的并發(fā)癥之一[1～5]，其發(fā)病率為5%～7%[4，5]。而65歲以上的老年人群中，30%～49%的新發(fā)癲癇源于腦卒中[3]。PSE是指腦卒中前無(wú)癲癇病史，腦卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癲癇，并除外其他腦部結(jié)構(gòu)異常和代謝性因素，同時(shí)腦電圖表現(xiàn)與腦卒中部位相一致[6]。腦卒中1周內(nèi)發(fā)生的癇性發(fā)作為早發(fā)型，腦卒中后1周后發(fā)生的癇性發(fā)作為遲發(fā)型[7]；但也有學(xué)者將該時(shí)間間隔定為24 h[8]、48 h[9]、2周[10]。根據(jù)癲癇新定義，對(duì)于腦卒中后僅出現(xiàn)1次癇性發(fā)作的患者，若癇性發(fā)作為遲發(fā)型，也可以診斷為PSE。腦卒中后早發(fā)型癇性發(fā)作的發(fā)病率為3%～6%，遲發(fā)型為10%～12%[2]。研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型癇性發(fā)作是遲發(fā)型癇性發(fā)作的危險(xiǎn)因素，遲發(fā)型癇性發(fā)作是癇性發(fā)作復(fù)發(fā)和PSE的危險(xiǎn)因素[1～3]。本文擬對(duì)腦卒中后癇性發(fā)作和PSE發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素、輔助檢查和治療作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

目前有關(guān)腦卒中后癇性發(fā)作和PSE的發(fā)病機(jī)制并不明確[1～3]。一般認(rèn)為，缺血性腦卒中一旦發(fā)生，由于缺血缺氧、代謝紊亂、低灌注或過(guò)度灌注、血-腦脊液屏障破壞、谷氨酸興奮性毒性、離子通道功能障礙等，導(dǎo)致急性期早發(fā)型癇性發(fā)作。由于瘢痕形成、慢性炎癥、血管再生、神經(jīng)變性、神經(jīng)再生、軸索或突觸芽生、選擇性神經(jīng)元脫失、突觸可塑性改變等，導(dǎo)致遲發(fā)型癇性發(fā)作和PSE。對(duì)于出血性腦卒中，由于含鐵血黃素沉積導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高[1～3,11]。

1.1 血-腦脊液屏障破壞 研究發(fā)現(xiàn)，血-腦脊液屏障破壞是致癇灶形成和癲癇發(fā)作的重要誘發(fā)因素。由于血-腦脊液屏障破壞，白蛋白進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，與星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β受體結(jié)合?；罨男切文z質(zhì)細(xì)胞突觸間隙對(duì)鉀離子和谷氨酸的攝取減少，細(xì)胞外液鉀離子和谷氨酸濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高[12]。另外，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞可以分泌腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1β等炎性因子，降低癲癇發(fā)作閾值[13]。同時(shí)，癲癇發(fā)作可進(jìn)一步破壞血-腦脊液屏障，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)分泌失衡 腦卒中發(fā)生后，缺血缺氧的神經(jīng)元向細(xì)胞外間隙持續(xù)大量釋放谷氨酸、多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)，同時(shí)還可影響抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸系統(tǒng)的功能[14]。高濃度的谷氨酸具有興奮性毒性，提高神經(jīng)元興奮性。

1.3 離子通道功能障礙 動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后24 h內(nèi)離子通道即可發(fā)生改變[15]。神經(jīng)元的正常功能依賴于內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，缺血缺氧的神經(jīng)元由于細(xì)胞內(nèi)液鈉離子和鈣離子濃度升高，細(xì)胞外液鉀離子濃度升高，降低神經(jīng)元去極化閾值，誘發(fā)癲癇發(fā)作[11]。

1.4 基因表達(dá)改變 在大鼠永久性大腦中動(dòng)脈閉塞模型中，腦缺血可以上調(diào)與炎癥、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞骨架功能相關(guān)的基因表達(dá)，影響突觸可塑性和神經(jīng)元興奮性調(diào)控[15]。

2 臨床表現(xiàn)

PSE發(fā)作形式多樣，包括簡(jiǎn)單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作、全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)等。早發(fā)型癇性發(fā)作以部分性發(fā)作為主，遲發(fā)型癇性發(fā)作以全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作為主[1]。

流行病學(xué)研究顯示，腦卒中后驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)病率約為1.0%[16]。非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NCSE)癥狀隱匿，臨床癥狀不典型，容易誤診、漏診，但臨床并不罕見(jiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道，缺血性腦卒中后NCSE發(fā)病率為3.6%，且更容易在早期出現(xiàn)[17]，出血性腦卒中后NCSE發(fā)病率為8.8%[18]。

另外，腦卒中后癇性發(fā)作可表現(xiàn)為T(mén)odd′s麻痹，需注意識(shí)別。部分腦卒中患者可表現(xiàn)為意識(shí)模糊、譫妄、發(fā)作性肢體抖動(dòng)、偏身投擲、舞蹈癥、肌張力障礙等，需與腦卒中后癇性發(fā)作相鑒別[19]。

3 危險(xiǎn)因素

3.1 腦卒中類(lèi)型 研究顯示，出血性腦卒中較缺血性腦卒中更容易形成PSE[1～3,8,10]。盡管機(jī)制并不完全清楚，但普遍認(rèn)為含鐵血黃素沉積更容易誘發(fā)癲癇。對(duì)于缺血性腦卒中，完全前循環(huán)梗死發(fā)生PSE的風(fēng)險(xiǎn)高，腔隙性梗死風(fēng)險(xiǎn)低[20～21]。Szaflarski等[20]共納入6 044例腦卒中患者，評(píng)估腦卒中后24 h內(nèi)癇性發(fā)作的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)190例(3.1%)患者出現(xiàn)癇性發(fā)作，其中蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為10.1%，腦出血為7.9%，腦梗死為2.9%，短暫性腦缺血發(fā)作為0.9%。Graham等[21]對(duì)3 310例腦卒中患者隨訪3.8年，發(fā)現(xiàn)PSE發(fā)病率為6.4%，其中蛛網(wǎng)膜下腔出血PSE風(fēng)險(xiǎn)為21.7%，腦出血為18.2%，完全前循環(huán)梗死為28.7%，部分前循環(huán)梗死為13.4%，腔隙性梗死為6.4%，后循環(huán)梗死為4.8%。Framingham心臟研究中，共納入469例腦卒中患者，25例(5.3%)出現(xiàn)癇性發(fā)作，大動(dòng)脈粥樣硬化型發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為6.8%，心源性栓塞型發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)為6.2%，腔隙性梗死未見(jiàn)癇性發(fā)作[4]。

3.2 皮層受累 多數(shù)研究證實(shí)皮層病灶，尤其是大腦中動(dòng)脈供血區(qū)病灶，影響PSE的發(fā)生[1～5,10,21]。但目前發(fā)現(xiàn)，部分PSE患者僅表現(xiàn)為皮層下受累或腦白質(zhì)疏松[22]。可能的原因?yàn)檫B接纖維的破壞導(dǎo)致皮層繼發(fā)變性。

3.3 腦卒中嚴(yán)重程度 臨床常用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)估腦卒中嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)較高的NIHSS評(píng)分與PSE發(fā)生顯著相關(guān)[1～5]。另外，斯堪的納維亞腦卒中量表評(píng)分<30分[23]、改良Rankin評(píng)分(mRS)≥3分[20]，也是PSE的危險(xiǎn)因素。同樣，利用Glasgow昏迷評(píng)分評(píng)估腦卒中嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)癇性發(fā)作頻率與Glasgow評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[21]。

3.4 年齡 Graham等[21]發(fā)現(xiàn)，65歲以下腦卒中患者10年內(nèi)PSE發(fā)病率較85歲以上患者高。另外，相對(duì)年輕的老年腦卒中患者癲癇發(fā)作頻率高于高齡腦卒中患者[20]。兒童腦卒中患者較成人更容易發(fā)展為PSE，并且早發(fā)型癇性發(fā)作是兒童PSE的高危因素[9]。

3.5 其他因素 其他因素如合并癥、遺傳因素等。Cordonnier等[24]發(fā)現(xiàn)，有癡呆病史的腦卒中患者更容易形成PSE。Leone等[25]發(fā)現(xiàn)，癲癇家族史與PSE顯著相關(guān)，但遺傳因素具體致病機(jī)制并不明確。

利用PSE預(yù)測(cè)工具可以對(duì)腦卒中患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分層，以評(píng)估PSE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道，常用的PSE預(yù)測(cè)工具有三種。Strzelczyk等[26]對(duì)264例缺血性和出血性腦卒中患者隨訪1年，提出利用腦卒中后癲癇風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(PoSERS)預(yù)測(cè)PSE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。危險(xiǎn)因素包括：幕上腦卒中、腦出血、出血累及皮層、皮層或皮層下梗死、梗死合并出血轉(zhuǎn)化、進(jìn)展性梗死、mRS評(píng)分>3分、血管病變、早發(fā)型癇性發(fā)作和遲發(fā)型癇性發(fā)作。共計(jì)10項(xiàng)，每項(xiàng)計(jì)分1分，發(fā)現(xiàn)當(dāng)PoSERS評(píng)分≥7分時(shí)，預(yù)測(cè)PSE的靈敏度和特異度分別可達(dá)70%和99.6%。2014年，Haapaniemi等[27]提出利用CAVE評(píng)分預(yù)測(cè)腦出血后遲發(fā)型癇性發(fā)作發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。C代表皮層受累，A代表年齡小于65歲，V代表出血量大于10 mL，E代表出血后7 d內(nèi)出現(xiàn)早發(fā)型癇性發(fā)作，每項(xiàng)計(jì)分1分，0～4分各分值的累積發(fā)病率分別為0.6%、3.6%、9.8%、34.8%、46.2%。Galovic等[28]用危險(xiǎn)因素(SeLECT)評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)腦卒中7 d后遲發(fā)型癇性發(fā)作的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。①Se代表腦卒中嚴(yán)重程度，其中NIHSS評(píng)分≤3分，計(jì)0分；NIHSS評(píng)分4～10分，計(jì)1分；NIHSS評(píng)分≥11分，計(jì)2分；②L代表大動(dòng)脈粥樣硬化型梗死，計(jì)1分；③E代表腦卒中后7 d內(nèi)早發(fā)型癇性發(fā)作，計(jì)3分；④C代表皮層受累，計(jì)2分；⑤T代表大腦中動(dòng)脈供血區(qū)，計(jì)1分?？偡?～9分，1年后其累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為0.7%、1%、2%、4%、6%、11%、18%、28%、44%、63%；5年后其累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別為1.3%、2%、4%、6%、11%、18%、29%、45%、65%、83%。

4 輔助檢查

腦電圖檢查是目前最常用及最實(shí)用的癲癇診斷技術(shù)，長(zhǎng)程視頻腦電監(jiān)測(cè)進(jìn)一步提高了檢查的靈敏度和準(zhǔn)確度，尤其對(duì)于NCSE患者的診斷價(jià)值更高。

研究表明，腦電圖有周期性癇樣放電的腦卒中患者，更容易形成PSE[29]。PSE患者發(fā)作間期腦電圖，可呈現(xiàn)額區(qū)間斷性節(jié)律性δ活動(dòng)、彌漫性慢波等特點(diǎn)[29]。

5 治療

由于缺少可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)最新腦卒中指南仍不推薦在腦卒中后預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物[30]。腦卒中急性期出現(xiàn)2次以上早發(fā)型癇性發(fā)作，臨床上常啟動(dòng)抗癲癇治療，但指南提出，急性期早發(fā)型癇性發(fā)作控制后，不建議長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物[31]。若出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，按癲癇持續(xù)狀態(tài)治療原則處理。

研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林具有抗炎、他汀類(lèi)藥物具有血-腦脊液屏障保護(hù)等作用，可能具有抗癲癇效應(yīng)[32]。規(guī)范的腦卒中急性期管理及全面系統(tǒng)的二級(jí)預(yù)防治療，對(duì)于預(yù)防PSE至關(guān)重要。

對(duì)于遲發(fā)型癇性發(fā)作及PSE患者，推薦規(guī)范使用抗癲癇藥物[31]，但哪類(lèi)藥物最為有效并無(wú)定論。2013年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟建議，卡馬西平、左乙拉西坦、苯妥英納、唑尼沙胺可作為成人PSE初始單藥治療方案(A級(jí)證據(jù))[33]。多數(shù)研究顯示，左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁等第二代抗癲癇藥物，能較好的預(yù)防PSE復(fù)發(fā)[3]。第二代抗癲癇藥物由于副作用少，藥物之間交互干擾少，并且藥代動(dòng)力學(xué)更符合線性特征，或許更適合PSE患者[3]。

多數(shù)PSE對(duì)抗癲癇藥物敏感，但約25%的PSE可發(fā)展為難治性癲癇[34]。對(duì)于難治性癲癇，可考慮輔助性致癇灶切除、迷走神經(jīng)電刺激、反應(yīng)性神經(jīng)電刺激等手段，但需嚴(yán)格完善術(shù)前評(píng)估[19]。

目前我國(guó)尚缺乏腦卒中后癇性發(fā)作和PSE的大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)，腦卒中后癇性發(fā)作和PSE的發(fā)病機(jī)制、藥物治療時(shí)機(jī)及持續(xù)時(shí)間并不完全明確，仍需多中心、大樣本臨床研究來(lái)探索。