■趙曦晨 譚成全 印遇龍 鄧近平*

（1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院亞熱帶動物營養(yǎng)與飼料研究所廣東省動物營養(yǎng)調(diào)控重點實驗室，廣東廣州510642；2.中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所，湖南長沙410125）

CS在動物上的應(yīng)用已有60多年的歷史，而CS作為一種藥物，其主要應(yīng)用于治療人類的一些罕見病如胱氨酸病，且目前也是治療胱氨酸病的唯一有效方法[1]。近幾十年來，隨著對CS功能特性方面的深入研究，發(fā)現(xiàn)CS 在治療抑郁癥及阿爾茨海默癥等神經(jīng)性疾病、瘧疾乃至癌癥方面可能會有非常廣闊的應(yīng)用前景[1-5]。在動物生產(chǎn)中的研究已經(jīng)證實CS可通過抑制生長抑素(Somatostatin，SS)的方式來促進動物生長[6-9]。然而，CS 在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用會受到其添加劑量或形式的限制，如高劑量毒性反應(yīng)和功效不穩(wěn)定等。在抗生素替代的大環(huán)境下，隨著新型CS 醫(yī)藥產(chǎn)品的出現(xiàn)，CS 在動物生產(chǎn)方面的應(yīng)用將被重新認識和發(fā)現(xiàn)。本文將主要從CS在動物生產(chǎn)中的已有應(yīng)用及可能應(yīng)用和存在的可能副作用方面作一綜述，這對CS在動物生產(chǎn)方面的科學(xué)應(yīng)用來說具有積極且重要的意義。

1 CS及其特性

CS 的化學(xué)分子式為HSCH2CH2NH2，是一種氨基硫醇[1,10]，又被稱作β-巰基乙胺[10-11]。CS的熔點為99～100 ℃，呈堿性，易溶于水和醇類物質(zhì)，有不良氣味，在空氣中極不穩(wěn)定，易被空氣氧化，常被制成鹽酸鹽和磷酸鹽衍生物，保存時應(yīng)避光[10]。CS是半胱氨酸的脫羧產(chǎn)物和輔酶A 的組成成分（圖1），含有活性巰基和氨基，是動物體內(nèi)的生物活性物質(zhì)，在體內(nèi)有著重要的生理作用[1，12-13]，如抗氧化和耗竭生長抑素等[14]。CS由動物的胃腸道及下丘腦產(chǎn)生[11]，能顯著的影響與生長軸相關(guān)的一些因子[15]，尤其是血液中的SS 的含量[16]。CS 是一種比較理想的SS 抑制劑，無論在體內(nèi)還是在體外均可特異地與SS 結(jié)合，可間接地提高血液中GH(生長激素)的含量進而促進畜禽生長[17]。

2 CS在動物生產(chǎn)中的應(yīng)用

CS在動物應(yīng)用上的首次報道是關(guān)于動物遭受輻射后的發(fā)病率和死亡率的相關(guān)研究，因其可通過抑制羥自由基的形成而具有防輻射作用[1,18]。由于不能確認CS 對胎兒是否有致畸作用，美國食品藥物管理局將其在妊娠階段的使用歸為C 類藥物[1]。經(jīng)過對CS功能特性的長期研究，其在人類醫(yī)藥、動物生產(chǎn)方面已經(jīng)得到了較廣泛的應(yīng)用，也研發(fā)出了各種不同形式的CS產(chǎn)品，如半胱胺鹽酸鹽、磷酸半胱胺和半胱胺酒石酸氫鹽等。

2.1 CS對動物血液生理生化特性的影響

向湖羊添加60 mg/(kg·BW)的CS 5 d后，血液中的GH水平較口服前提高了12.34%[8]。按80 mg/(kg·BW)的劑量向湖羊小腸中灌注CS 5 d 后，其血液中的SS濃度降低了33.68%，而相關(guān)的代謝激素如GH和胰島素等均大幅上升[7]。SS是來源于神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的肽類激素，其主要作用是對動物的GH 和胰島素等起抑制作用[17]。然而，當給動物添加CS后，隨著SS活性的下降，動物體溫也在下降，多巴胺-β-羥化酶、腎上腺皮質(zhì)和β-羥化酶的活性也受到了抑制[19]。因此，在實際生產(chǎn)應(yīng)用中，應(yīng)盡量避免CS副作用的發(fā)生[17]。CS除耗竭SS外還具有較強的多巴胺羥化酶抑制作用[20]。CS 可通過抑制多巴胺-β-羥化酶的活性來抑制多巴胺向去甲腎上腺素的轉(zhuǎn)化進而提高體內(nèi)多巴胺的含量，多巴胺則能夠強烈地促進GH的合成與分泌[10]。

研究已經(jīng)證實在動物日糧中添加CS可以增加血液中GH 和IGFs 的含量。而GH 和IGF-I 能通過黃體內(nèi)其相應(yīng)的受體來激發(fā)黃體機能[21]。母豬在妊娠的整個過程中都需要黃體的參與，切除黃體將會終止妊娠[22]。研究表明GH和PRL均能促進黃體細胞分泌孕酮，且均能與IGF-I 產(chǎn)生協(xié)同作用[21]。以上提示，CS可通過調(diào)節(jié)雌性動物血液中GH、PRL和IGF-I的水平來影響卵巢黃體機能。

2.2 CS對動物泌乳性能的影響

試驗表明反芻動物口服適量的CS可提高綿羊的增重和奶牛的奶產(chǎn)量[23]。單胃動物上的研究表明，CS可以耗竭機體內(nèi)的SS 且能使GH 及一些相關(guān)代謝激素的水平升高，進而促進動物的生長和泌乳[24]。說明在動物日糧中添加CS能夠促進動物泌乳。王艷玲等（1998）[25]在母鼠上的研究也發(fā)現(xiàn)，向母鼠灌服（哺乳第8 d 開始灌服，每隔5 d 一次，直到哺乳第30 d）80 mg/(kg·BW)的CS后，顯著提高了母鼠泌乳10 d、泌乳15 d和泌乳20 d的泌乳量（P＜0.05）。GH是維持泌乳的關(guān)鍵因子，不僅在整個泌乳過程中需要GH 來維持泌乳，而且隨著泌乳進程動物對其依賴性也在逐漸增加[26-27]。因此，CS 影響泌乳性能的方式可能與GH緊密相關(guān)。

2.3 CS對動物采食量的影響

研究表明母豬泌乳期采食量是影響其泌乳性能、體況變化、斷奶后發(fā)情和仔豬生長的重要因素[14，28-29]?，F(xiàn)代種豬選育雖然提高了產(chǎn)仔數(shù)和瘦肉率，但卻降低了母豬食欲和泌乳期采食量[30]。日糧攝入不足則不能滿足母豬自身的維持和泌乳需要，這不僅不利于仔豬的生長發(fā)育，還會導(dǎo)致母豬泌乳期的過度失重和掉膘，延長斷奶發(fā)情間隔，增加母豬淘汰率，縮短種用年限[31-33]。范志勇等（2006）[34]在母豬泌乳日糧中添加CS后發(fā)現(xiàn)其能有效提高母豬泌乳期的總采食量，減少泌乳期失重，促進哺乳仔豬生長。但張建平等（2015）[35]在生長育肥豬基礎(chǔ)日糧中分別添加500 g/t包膜CS和1 000 g/t 普通CS 進行飼喂后發(fā)現(xiàn)3 組的采食量并無明顯差異。通過換算，其添加量分別為500 mg/kg 和1 000 mg/kg，因此，采食量無明顯變化極有可能是由于CS的添加量過高導(dǎo)致的。此外，洪奇華等（2003）[36]也發(fā)現(xiàn)CS對生長育肥豬的采食量沒有影響。以上提示，不同類型及生長階段的豬對CS 的需要量及響應(yīng)可能存在較大的差異。

2.4 CS對動物機體免疫功能的影響

CS 能通過耗竭體內(nèi)的SS 來削弱其對免疫的抑制，也可通過刺激生長激素釋放因子的釋放來直接刺激淋巴因子的釋放，進而提高動物機體的免疫功能[19]。沈贊明等（2005）[37]在泌乳20～42周奶牛中添加包被型半胱胺鹽酸鹽（2 000～6 000 U/d）后，發(fā)現(xiàn)淋巴細胞轉(zhuǎn)化率、白細胞介素-2（IL-2）和白細胞介素-6（IL-6）的濃度均顯著升高（P＜0.05）。另外，有研究表明在豬生長和育肥階段日糧中分別添加300 g/t和500 g/t的CS后，發(fā)現(xiàn)生長育肥豬的總發(fā)病次數(shù)減少了近70%[38]。以上說明CS可以提高動物機體的免疫機能。CS提高動物免疫機能的可能途徑有：①通過下丘腦-生長激素軸促進淋巴細胞的增殖以及淋巴因子的釋放；②通過提高動物體內(nèi)的營養(yǎng)水平來增強機體的免疫力；③CS的氨基硫醇基團可以直接刺激IL-2的分泌[19]。

有研究發(fā)現(xiàn)向小鼠連續(xù)3 d灌服12.5 mg/(kg·BW)的低劑量CS 后能顯著提高淋巴細胞的轉(zhuǎn)化功能，灌喂300～400 mg/(kg·BW)的高劑量CS后則抑制了小鼠淋巴細胞的轉(zhuǎn)化功能[39]。這提示CS 對淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能的影響可能與其添加劑量緊密相關(guān)。在仔豬日糧中添加200 mg/kg 的CS 后能顯著提高斷奶后仔豬血清中的IgA 和IgG 含量及T-淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率[40]。腸道黏膜免疫系統(tǒng)是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，研究發(fā)現(xiàn)向經(jīng)新城疫弱毒疫苗免疫后的肉雞中添加CS 可顯著增加十二指腸和空腸中IgA 陽性細胞以及腸上皮內(nèi)淋巴細胞的數(shù)量[41]。此外，CS也可顯著增加育肥豬空腸黏膜中分泌型免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白G的含量[42]。

2.5 CS對動物細胞氧化應(yīng)激狀態(tài)的影響

CS含有游離的巰基，具有抗氧化作用，能提高血液GSH 的含量，清除機體內(nèi)的自由基，修復(fù)損傷的DNA[14]。研究發(fā)現(xiàn)，CS發(fā)揮抗氧化作用的方式至少有以下三種：①通過其自身的巰基基團扮演抗氧化劑[43]；②通過其自身電荷物理性的改變DNA的構(gòu)象以減少氧自由基對DNA的干擾[16]；③通過增加細胞中GSH的濃度來清除過多的自由基[44]。研究表明在遭受氧化應(yīng)激時輔酶A 代謝生成CS 的過程會上調(diào)，說明添加CS可以緩解與氧化應(yīng)激有關(guān)的細胞損傷[45-47]。

GSH 的合成量主要受到γ-谷氨酰合酶活性及半胱氨酸濃度的影響[48-50]。細胞內(nèi)GSH 的濃度過低時，CS能夠促進半胱氨酸轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)來合成GSH，進而提高細胞的抗氧化能力[1，51]。研究發(fā)現(xiàn)向體外卵母細胞培養(yǎng)液中添加CS 能夠以增加卵母細胞復(fù)合體和GSH含量的方式來增強其發(fā)育能力[52]。近期也有研究發(fā)現(xiàn)，CS 還可通過提高GSH 的含量來改善豬肉品質(zhì)[53]。有研究發(fā)現(xiàn)當CS的添加濃度過高時，在過渡金屬的參與下，CS會被氧化生成H2O2，而這會加重機體氧化應(yīng)激[54]。此外，高劑量的CS還會通過抑制GSH-Px的活性進一步加重氧化應(yīng)激[55]。這提示，添加適宜劑量的CS才能使動物機體獲得最佳的抗氧化效果。

2.6 CS與動物繁殖

胚胎的形成過程可以分為三個主要階段：成熟、受精和細胞分裂，且每個階段都有其獨特的結(jié)構(gòu)和功能特點[56]。有研究報道卵巢在卵母細胞成熟后到受精前期間對GSH 合成有抑制作用，這導(dǎo)致卵母細胞內(nèi)的GSH（約90%）在受精過程中幾乎被消耗殆盡，這會阻礙精子細胞核的解聚[57]。此外，GSH的含量在受精卵和胚胎的早期發(fā)育階段也會迅速下降[58]，在囊胚階段，GSH的含量約為卵母細胞的10%[59]。紡錘體在卵母細胞的減數(shù)分裂過程中具有重要作用，而GSH能夠維持紡錘體形態(tài)的作用并對其進行抗氧化保護以維持正常的減數(shù)分裂過程[58，60]。以上提示，CS 可能通過促進GSH的合成來間接維持卵母細胞的分裂過程進而影響胚胎的早期發(fā)育。胚胎的體外研究發(fā)現(xiàn)添加CS后顯著地促進了其體外發(fā)育、卵母細胞成熟率和顯微受精卵裂率[61]。然而，有關(guān)CS影響動物繁殖及其機理方面的研究報道尚未發(fā)現(xiàn)，這還有待進一步研究。

2.7 CS與動物腸道微生物

動物腸道微生物與大腦間的信息交流被稱為“腦-腸”軸，其主要由長支鏈迷走神經(jīng)介導(dǎo)，但其確切的機制目前還尚不清楚[62]?！澳X-腸”軸信號也會受到血液中瘦素水平、腸道炎癥狀態(tài)以及腸道微生物變化的影響[63]。研究發(fā)現(xiàn)在育肥豬日糧中添加700 mg/kg的CS（30% CSH）后顯著降低了其血漿瘦素水平[64]，而一些研究也發(fā)現(xiàn)腸道微生物的功能與其宿主瘦素水平有關(guān)[62]。有研究報道向大鼠中添加抗生素（萬古霉素）后大鼠血液中的瘦素水平急劇下降（降低了38%）[65]，表明腸道微生物的變化也會影響宿主血液中瘦素的含量。CS還能提高動物血液中胃饑餓素的含量[66]，而胃饑餓素又與雙歧桿菌、乳酸菌及史密斯微囊藻屬的豐度呈負相關(guān)關(guān)系，與擬桿菌屬和普氏菌屬呈正相關(guān)關(guān)系[67]，說明動物血液中胃饑餓素水平的變化也會影響其腸道微生物區(qū)系。通常隨妊娠進程，動物雌激素、孕酮、瘦素等激素會顯著升高，而脂聯(lián)素和GH 則會顯著降低[68]。此外，腸道微生物中變形菌門和放線菌門的數(shù)量也會顯著增加[62]。這提示，性激素和瘦素等激素與變形菌門、放線菌門之間可能存在正相關(guān)關(guān)系。CS 能通過GH、PRL 和IGF-I 來影響孕酮的分泌[21]，因此，CS 是否會通過影響孕酮等相關(guān)激素的水平來影響動物腸道菌群結(jié)構(gòu)是未來值得探究的一個科學(xué)問題。

3 CS的可能副作用或缺陷

CS的應(yīng)用起始于20世紀50年代，在應(yīng)用的初始階段會受到一些副作用的限制，包括過高熱、嗜睡、皮疹[1]。此外，還會導(dǎo)致胃腸不適，呼吸不暢等問題[69]。這提示，CS在應(yīng)用過程中需特別注意其添加劑量。妊娠大鼠上的研究表明，當添加高劑量的CS 100 mg/(kg·d)和150 mg/(kg·d)時增加了胎兒宮內(nèi)死亡、宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩和胎兒畸形的風險[70]。這提示，CS對妊娠胎兒可能會有致畸作用，但這需要進一步研究證實。在大鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，添加高劑量的CS后大鼠十二指腸發(fā)生了潰瘍[71]。此外，也有研究報道在大鼠中添加CS 等化學(xué)物24～48 h 后在其十二指腸近端5～7 cm處會選擇性地誘導(dǎo)潰瘍發(fā)生[71-72]，而潰瘍的形成是由于CS促進了胃酸的分泌以及抗血管因子的生成共同導(dǎo)致的[1，73]。雖然高劑量的CS會導(dǎo)致動物消化道出現(xiàn)潰瘍，但低劑量CS 卻對消化道黏膜有保護作用[74]。在人的研究發(fā)現(xiàn)，血漿中的CS約在餐后1 h 達到峰值，且在胱氨酸病病人中也發(fā)現(xiàn)此時白細胞中胱氨酸的含量下降最快，6 h后隨著血漿中CS的濃度的下降白細胞中胱氨酸的含量也逐漸恢復(fù)至原來的水平，因此，CS 每天需要添加4 次[1,75]。另外，有研究報道，當CS 與食物一起消化時還會降低其吸收率（約30%）[76]。以上提示，CS的添加形式以及添加次數(shù)均會影響其功效的正常發(fā)揮。研究發(fā)現(xiàn)與在胃中添加CS相比，在腸道中直接添加CS可以提高其在血漿中的濃度，并由此研發(fā)出了一種新型的CS 人類醫(yī)藥產(chǎn)品——腸溶型半胱胺酒石酸（RP130），其只需要每天添加兩次便可保證CS的添加功效[77]。因此，研發(fā)一種新型腸溶型CS飼料添加劑產(chǎn)品對于正常發(fā)揮CS在動物生產(chǎn)中的功效具有重要意義，對當前的替抗方案研究來說也是具有現(xiàn)實意義的。

4 小結(jié)

CS在人類疾病治療及動物生產(chǎn)應(yīng)用中均獲得了良好的效果，隨著其更多作用機制的不斷被發(fā)現(xiàn)以及CS 產(chǎn)品的不斷更新?lián)Q代，其應(yīng)用的領(lǐng)域正在不斷被拓展。需要指出的是，由于CS 在人類疾病治療方面的特殊作用，CS 醫(yī)藥產(chǎn)品的研發(fā)要快于動物飼料添加劑產(chǎn)品，因此，如何將人類醫(yī)藥中的新型CS產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成能在動物日糧中有效添加的產(chǎn)品是值得深入思考的科學(xué)問題。經(jīng)過國內(nèi)外對CS 的長期研究，高劑量的CS會帶來各種負面影響以及具有時效性是被證實的，因此，嚴格控制好添加劑量以及補藥方式是保證其功效穩(wěn)定發(fā)揮的必要條件。CS 對動物生長、泌乳、氧化應(yīng)激狀態(tài)、生理變化、機體免疫調(diào)節(jié)等方面的影響已經(jīng)做了較多研究，但其對動物胚胎早期發(fā)育影響方面則幾乎沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究，因此，探究CS對動物繁殖的影響及作用機制是未來的可能研究方向之一。腸道微生物是近年來的熱點之一，但宿主與微生物之間的互作機制卻并沒有明確，而CS 是否會通過影響宿主某些激素的分泌進而影響腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)，或者通過影響腸道微生物某些激素的分泌以及腸道微生物的發(fā)酵特性進而影響宿主自身的代謝過程也是未來值得深入探究的科學(xué)問題之一。