張偉同，謝淦，張偉，王亞兵

(1皖南醫(yī)學(xué)院,安徽蕪湖242000；2皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院)

乳腺多形性小葉癌(BPLC)是乳腺浸潤性小葉癌(ILC)的一種組織學(xué)變形[1]，其發(fā)病率較低，既往文獻報道較少,確切發(fā)病率不詳。由于其組織學(xué)上存在細胞明顯的異型性，核分裂象易見，類似于乳腺浸潤性癌非特指類型(IBC NST)。近年，國內(nèi)對BPLC的報道僅為個案報道。本文回顧性分析16例BPLC的臨床病理特征、分子遺傳學(xué)改變及其預(yù)后，旨在探討其診斷要點及預(yù)后。

1 資料分析

皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院2004年6月～2018年6月住院乳腺癌患者6 892例，其中多形性小葉癌患者16例(0.232%)。16例患者的年齡為47～82歲，中位年齡68.5歲。處于圍絕經(jīng)期3例、絕經(jīng)期13例。16例患者中，無意中發(fā)現(xiàn)乳腺包塊就診4例、發(fā)現(xiàn)乳腺包塊伴刺痛就診2例、偶爾發(fā)現(xiàn)乳腺包塊就診5例、健康體檢發(fā)現(xiàn)乳腺包塊就診5例。就診后均行鉬靶攝影檢查，BI-RADS分類均為4c-5b，腫塊位于左側(cè)乳腺7例、右側(cè)乳腺9例，腫塊直徑1.1～8.6 cm。行粗針穿刺活檢，均診斷為浸潤性癌。8例C-erbB-2陽性患者均檢測到HER2基因擴增，6例免疫組化標記不確定的患者中有HER2基因擴增2例，免疫標記陰性者未發(fā)現(xiàn)有HER2基因擴增。ER與PR定位于細胞核，其陽性閾值為1%[2]。

16例患者均接受手術(shù)治療。1例行保乳手術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃，15例行乳腺癌改良根治手術(shù)；3例接受內(nèi)分泌治療(3/16)，9例HER2擴增者接受赫賽汀治療，4例接受化療者(具體方案不詳)。

術(shù)后病理檢查，①大體表現(xiàn)：腫塊直徑在1.1～8.6 cm、平均4.31 cm。腫塊質(zhì)地均柔軟偏硬，切面灰白色，均無包膜。有2例(2/16)可見點狀的粉刺樣壞死組織。②HE染色鏡下所見：BPLC細胞異型性明顯，胞質(zhì)豐富，淡染或嗜酸性，部分呈顆粒狀；核較經(jīng)典型小葉癌細胞核大2～3倍，核深染，核膜欠規(guī)則，核仁明顯；細胞之間的多形性/差異性明顯，核的大小相差大于2～3倍[3]；細胞之間有一定黏附性和聚巢傾向；核分裂象6～21個/10 HPF(顯微鏡視野直徑0.44 mm)；癌細胞均呈實性片狀、條索狀排列，未見管狀結(jié)構(gòu)。周邊含有經(jīng)典型小葉癌細胞的黏附性差，呈列兵樣、靶環(huán)狀排列。依據(jù)諾丁漢乳腺癌分級系統(tǒng)[4]，Ⅱ級5例、Ⅲ級11例。癌灶中見多形性小葉原位癌成分2例、且有粉刺樣壞死，存在經(jīng)典型小葉原位癌成分14例、與經(jīng)典型浸潤性小葉癌共存5例。淋巴管/血管侵犯(LVI)5例、神經(jīng)侵犯5例；間質(zhì)中及其周圍有顯著淋巴細胞浸潤6例；癌腫周圍導(dǎo)管內(nèi)見Paget樣浸潤3例；有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者13例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)1～26枚、平均4.13枚；遠處轉(zhuǎn)移者2例，分別轉(zhuǎn)移至宮頸和肋骨。③免疫熒光染色顯微鏡下所見：16例BPLC患者中ER表達陽性2例，PR表達陽性3例，表達強度較弱，陽性細胞數(shù)量10%左右;C-erbB-2陽性(3+)表達8例，不確定性(2+)6例，陰性(0/1+)2例;E-cadherin陰性9例、在胞膜弱且不完整陽性表達4例、胞質(zhì)陽性表達3例；p120表達在胞質(zhì)均為陽性;CK5/6病變灶區(qū)陽性7例；16例Ki-67陽性細胞率30%～60%。16例患者中，失訪1例，隨訪時間截止日期為2018年6月30日，死亡8例、其中有遠處轉(zhuǎn)移2例。

2 討論

1982年，Dixon等[5]首次報道BPLC，其約占乳腺浸潤性癌的1%[6]，易發(fā)生局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，且多有HER2基因擴增。本研究結(jié)果顯示，BPLC發(fā)病率較低，僅占本院診斷的乳腺癌病例的0.232%(16/6 892)，低于Eusebi等[6]報道的發(fā)病率，說明我國BPLC發(fā)病率遠低于西方國家。本研究中患者的發(fā)病年齡為68.5歲、處于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期，較IBC NST的發(fā)病年齡有所升高[7]；腫塊平均直徑為4.31 cm，大于IBC NST的腫塊直徑[7]。且本研究中患者多發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(13/16)、轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)個數(shù)較多，同時，也易于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移(2/16)。組織形態(tài)上，BPLC細胞異型明顯，核分裂象數(shù)多，有較多病例發(fā)生LVI，這些可能是BPLC易于發(fā)生淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移的重要原因。

采用粗針穿刺標本進行BPLC診斷時一定要與IBC NST鑒別，仔細觀察，當(dāng)有經(jīng)典型浸潤性小葉癌/小葉原位癌成分，對確定診斷有一定提示作用。本研究結(jié)果顯示，BPLC細胞異型性明顯，胞質(zhì)豐富，淡染或嗜酸性，部分呈顆粒狀；核較經(jīng)典型小葉癌細胞核大2～3倍，核深染，核膜欠規(guī)則，核仁明顯；而細胞之間的多形性/差異性明顯，核的大小相差大于2～3倍；細胞之間有一定黏附性和聚巢傾向；核分裂象6～21個/10HPF；癌細胞均呈實性,片狀、條索狀排列，未見管狀結(jié)構(gòu)。本研究中部分病例在病灶周邊可以觀察到經(jīng)典型小葉原位癌以及浸潤性小葉癌成分，其鏡下特點是黏附性差，呈列兵樣、靶環(huán)狀排列，提示是BPLC，而IBC NST在鏡下病灶周邊多無經(jīng)典型小葉原位癌以及浸潤性小葉癌成分。

免疫組化技術(shù)是BPLC與IBC NST鑒別的主要手段。E-cadherin是一種跨膜糖蛋白，作為細胞之間的黏附分子，對細胞巢的穩(wěn)定性起關(guān)鍵作用。由于小葉腫瘤具有特征性的分子遺傳學(xué)改變，CDH1基因的突變導(dǎo)致E-cadherin缺失，其可作為一種輔助診斷小葉腫瘤的標志物[8,9]。本研究中有9例E-cadherin陰性，但也有4例顯示包膜弱且不完整的表達陽性，3例胞質(zhì)表達陽性，其原因有待進一步探討；p120作為E-cadherin的一種伴隨分子，在正常乳腺導(dǎo)管上皮和IBC NST中也和E-cadherin一樣在細胞膜上表達，而BPLC由于E-cadherin的缺失， p120則游離在細胞質(zhì)內(nèi)，所以呈現(xiàn)出所有病例p120胞質(zhì)陽性現(xiàn)象。兩者共同檢測將會提高對BPLC的診斷率。

乳腺癌的組織學(xué)分級是其預(yù)后的重要因素，一直以來均用于評估IBC NST的預(yù)后，但ILC的組織學(xué)分級價值存在爭議。Reed等[8，10]提出，由于經(jīng)典型小葉癌缺乏管腔形成，缺乏黏附性，細胞較小，且異型不明顯，核分裂象較少，多數(shù)病例最高分級為Ⅱ級，而BPLC則分級較高，均可達到Ⅱ級甚或Ⅲ級。本研究中，BPLC患者病理組織學(xué)分級為Ⅱ級5例、Ⅲ級11例，與文獻報道一致，提示組織學(xué)分級對判斷BPLC患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)價值，且對于BPLC與IBC NST的鑒別診斷也有一定參考價值。

目前，BPLC的治療原則是以手術(shù)治療為首選的綜合治療，術(shù)后根據(jù)病理免疫組化結(jié)果予以患者化療或者內(nèi)分泌治療或者靶向治療等。本研究中，1例行保乳手術(shù)+腋窩淋巴結(jié)清掃，15例行乳腺癌改良根治手術(shù)，術(shù)后病理顯示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移13例，術(shù)后隨訪復(fù)查有遠處轉(zhuǎn)移2例；10例HER2基因的擴增患者中有9例接受赫賽汀靶向治療，其中8例死亡，提示BPLC患者的總體預(yù)后比較差，目前的治療方法效果不理想，應(yīng)尋找更有效治療方案。Monhollen等[11,12]研究結(jié)果顯示,BPLC具有預(yù)后不良因素，如患者年齡高、腫塊大、組織學(xué)分級高，復(fù)發(fā)風(fēng)險也更高，更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)和遠處轉(zhuǎn)移。本研究中BPLC患者有較高的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，并易于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，可能與E-cadherin表達缺失有關(guān)[10]，提示補充E-cadherin因子可能可以抑制BPLC的淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，從而阻止病情發(fā)展。

綜上所述， BPLC多發(fā)生在老年女性人群中，臨床多表現(xiàn)為乳腺包塊，免疫熒光染色結(jié)果顯示E-cadherin陰性，p120陽性是本病主要的診斷依據(jù)。手術(shù)是本病主要治療方法， HER2基因陽性者可接受靶向治療。本病易于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。