李立偉 徐夢(mèng)丹 魏 理 姜順軍 喻鵬久

真實(shí)世界研究(real-world study，RWS)也叫比較效果研究，起源于實(shí)用性臨床試驗(yàn)(practical trial)，是一種新興的研究理念[1]。隨著信息技術(shù)的不斷進(jìn)步，在政產(chǎn)學(xué)研醫(yī)共同需求的驅(qū)動(dòng)下，RWS得到快速的發(fā)展，并逐漸成為藥品上市后評(píng)價(jià)研究的重要方式之一。2016年12月7日，美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)《21世紀(jì)治愈法案》(21st Century Cure Act,21CCA)，從政策面肯定了RWS的價(jià)值與意義；歐洲衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment,HTA)機(jī)構(gòu)，如英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)等HTA機(jī)構(gòu)，已廣泛認(rèn)可真實(shí)世界證據(jù)(real-world evidence,RWE)在確定新藥價(jià)值方面的重要性[2]，政策激勵(lì)為RWS的成熟奠定了良好的基礎(chǔ)。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中2001年～2016年收錄的137篇真實(shí)世界臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析，得出近些年國(guó)內(nèi)相關(guān)研究正快速發(fā)展的結(jié)論[3]。本文在進(jìn)一步擴(kuò)展文獻(xiàn)分析范圍和時(shí)間跨度的基礎(chǔ)上，綜合比較2000年1月至今國(guó)內(nèi)外RWS領(lǐng)域演進(jìn)及知識(shí)基礎(chǔ)，以期為國(guó)內(nèi)RWS研究提供借鑒和參考。

1 研究方法與數(shù)據(jù)來(lái)源

1.1 研究方法

科學(xué)知識(shí)圖譜以科學(xué)知識(shí)計(jì)量為研究對(duì)象，是表征科學(xué)知識(shí)發(fā)展進(jìn)程和結(jié)構(gòu)關(guān)系的一種圖像[4]。本文運(yùn)用CiteSpace知識(shí)圖譜繪制工具[5-6]，通過(guò)綜述國(guó)內(nèi)外RWS領(lǐng)域經(jīng)典文獻(xiàn)的主要內(nèi)容，定性分析RWS的知識(shí)基礎(chǔ)；通過(guò)繪制關(guān)鍵詞聚類圖譜、引證文獻(xiàn)圖譜、合作作者圖譜以及關(guān)鍵詞分布時(shí)序圖譜等，定量分析國(guó)內(nèi)外RWS研究熱點(diǎn)和前沿趨勢(shì)。

1.2 數(shù)據(jù)來(lái)源

本文基于Web of Science(WOS)核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，經(jīng)人工閱讀標(biāo)題與摘要，排除報(bào)紙、征文通知、會(huì)議通知及與研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)后，中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得288篇，WOS數(shù)據(jù)庫(kù)獲得1 072篇相關(guān)文獻(xiàn)。見表1。

表1 數(shù)據(jù)來(lái)源

2 研究熱點(diǎn)分析

2.1 國(guó)際RWS領(lǐng)域熱點(diǎn)分析

關(guān)鍵詞是一篇文章中最能體現(xiàn)主題特征和核心內(nèi)容的短語(yǔ)或詞組，一個(gè)研究領(lǐng)域在一定時(shí)期內(nèi)關(guān)鍵詞的集合，可以揭示該領(lǐng)域在特定時(shí)期的總體內(nèi)容特征和發(fā)展脈絡(luò)[7]。在CiteSpace生成的知識(shí)圖譜中，具有紫色外框的年輪狀同心圓通常被認(rèn)為是研究方向發(fā)生轉(zhuǎn)變或引起大量學(xué)者關(guān)注的“突現(xiàn)”節(jié)點(diǎn)，需重點(diǎn)分析[8]。從知識(shí)領(lǐng)域的角度看，頻次和中心度較高的關(guān)鍵詞，為該時(shí)期內(nèi)被研究者普遍關(guān)注的問(wèn)題，也就是該時(shí)期的研究熱點(diǎn)。綜合考慮關(guān)鍵詞出現(xiàn)的頻次、中心度和突現(xiàn)性，篩選出排名前20的關(guān)鍵詞，見表2和圖1。

表2 國(guó)內(nèi)外RWS領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞信息

*注：HIS系統(tǒng)是指醫(yī)院信息管理系統(tǒng)

圖1 國(guó)際RWS領(lǐng)域研究熱點(diǎn)與關(guān)鍵詞知識(shí)圖譜

結(jié)合表2和圖1可以看出，國(guó)際RWS領(lǐng)域高頻關(guān)鍵詞主要集中于醫(yī)藥領(lǐng)域的“therapy”、 “management”、“efficacy”、“safety”、“risk”等關(guān)鍵詞。熱點(diǎn)之間通過(guò)多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域相互聯(lián)系，形成一個(gè)多中心的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。具體來(lái)說(shuō)，國(guó)際RWS領(lǐng)域在研究?jī)?nèi)容方面可概括為以下幾個(gè)熱點(diǎn)：(1)疾病治療與管理：得益于醫(yī)療信息技術(shù)的快速發(fā)展，全世界范圍內(nèi)特別是西方發(fā)達(dá)國(guó)家現(xiàn)已建立較為完善的各級(jí)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)。與之相適應(yīng)的研究也逐漸增多，包括疾病發(fā)病率、死亡率、影響因素、風(fēng)險(xiǎn)因素、疾病基礎(chǔ)診療模式、最新診療進(jìn)展、數(shù)據(jù)庫(kù)管理、不同治療措施下患者預(yù)后及臨床結(jié)局研究等。(2)安全性研究：醫(yī)療產(chǎn)品上市前研究規(guī)模有限，一些罕見的或需長(zhǎng)時(shí)間觀察的不良反應(yīng)多難以發(fā)現(xiàn)；真實(shí)世界中聯(lián)合用藥、超說(shuō)明書用藥的安全性問(wèn)題也難以證實(shí)。基于醫(yī)療機(jī)構(gòu)、衛(wèi)生部門、醫(yī)藥企業(yè)對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品上市后安全性的剛性需求，藥物/醫(yī)療器械真實(shí)世界安全性評(píng)價(jià)成為當(dāng)下研究熱點(diǎn)，包括藥品新適應(yīng)癥、超劑量用藥、聯(lián)合用藥、藥品/醫(yī)療器械長(zhǎng)期用藥的安全性評(píng)估以及罕見不良事件發(fā)生率等細(xì)分領(lǐng)域研究。(3)有效性研究： 根據(jù)研究對(duì)象的不同，真實(shí)世界有效性研究包括單一藥品或醫(yī)療器械的療效觀察、不同藥品間比較有效性評(píng)價(jià)以及藥品在RWS與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究的臨床有效性比較等。(4)經(jīng)濟(jì)學(xué)及社會(huì)學(xué)研究：近些年，醫(yī)藥企業(yè)在新藥研發(fā)與申報(bào)時(shí)需進(jìn)一步考慮藥物經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)承受性問(wèn)題，相關(guān)研究作為藥物定價(jià)、醫(yī)保報(bào)銷的重要憑證而引起重視，研究包括疾病成本分析、疾病藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)負(fù)擔(dān)、成本效果分析、成本效益分析、患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)等多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域研究。

2.2 國(guó)內(nèi)RWS研究熱點(diǎn)分析

由表2和圖2可知，國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域研究以“真實(shí)世界”為中心，圍繞“醫(yī)院信息系統(tǒng)”、“聯(lián)合用藥”、“關(guān)聯(lián)規(guī)則”、“中醫(yī)證侯”等關(guān)鍵詞展開，主要為中醫(yī)藥相關(guān)研究。根據(jù)研究是否使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)(real-world data, RWD)具體可概括為以下幾個(gè)方面：(1)RWS應(yīng)用分析：相關(guān)研究包括對(duì)RWS定義、內(nèi)涵、研究設(shè)計(jì)的解讀，RWS在藥物上市后安全性、有效性應(yīng)用等多方面的解釋性分析。(2)中醫(yī)藥上市后評(píng)價(jià)：相關(guān)研究包括藥

品療效評(píng)價(jià)、聯(lián)合用藥、安全性等細(xì)分領(lǐng)域研究。(3)疾病臨床特征分析：主要研究包括合并用藥、合并疾病、中醫(yī)證候、節(jié)氣、疾病風(fēng)險(xiǎn)因素管理等。

圖2 國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域研究熱點(diǎn)與關(guān)鍵詞知識(shí)圖譜

3 知識(shí)基礎(chǔ)研究

3.1 國(guó)際RWS領(lǐng)域知識(shí)基礎(chǔ)

知識(shí)基礎(chǔ)由一個(gè)領(lǐng)域研究前沿的引文所構(gòu)成，通過(guò)對(duì)知識(shí)基礎(chǔ)的分析有助于我們進(jìn)一步了解該研究前沿的本質(zhì)[6,9]。本文根據(jù)引文頻數(shù)的高低，確定了6篇國(guó)際RWS領(lǐng)域代表性研究文獻(xiàn)，見表3和圖3。

表3 國(guó)際RWS領(lǐng)域高引文頻數(shù)文獻(xiàn)

注：*為RWS領(lǐng)域引用頻次

圖3 國(guó)際RWS領(lǐng)域知識(shí)基礎(chǔ)圖譜

Patel等[10]、Granger等[11]與Connolly等[12]在一項(xiàng)與華法林比較的心房纖顫臨床雙盲研究中，分別證實(shí)Rivaroxaban，Apixaban和Dabigatran在預(yù)防缺血性腦卒中和全身血管栓塞性疾病發(fā)生方面具有良好的療效和安全性；Afdhal[13]通過(guò)臨床試驗(yàn)，證實(shí)Ledipasvir聯(lián)合Sofosbuvir每日一次，連續(xù)用藥12周～24周對(duì)HCV基因Ⅰ型感染患者具有顯著的治療作用；Zinman等[14]評(píng)價(jià)了Empagliflozin在合并高危心血管疾病的2型糖尿病中應(yīng)用的安全性；Sherman等[15]從數(shù)據(jù)利用的角度給出RWE的定義：即“RWE可看作是一種將各類醫(yī)療保健信息納入評(píng)價(jià)的研究方式”，并指出RWE與傳統(tǒng)臨床研究不是方法學(xué)的差異，而是證據(jù)的數(shù)據(jù)來(lái)源上的差異。

3.2 國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域知識(shí)基礎(chǔ)

根據(jù)引文頻數(shù)和文獻(xiàn)突現(xiàn)性，確定6篇國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域經(jīng)典文獻(xiàn)，見表4和圖4。國(guó)內(nèi)經(jīng)典文獻(xiàn)的主要內(nèi)容有：劉保延[16]提出“從臨床中來(lái)到臨床中去一體化中醫(yī)臨床科研范式”；莊嚴(yán)等[17]在RWS數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)方面進(jìn)行了探討；楊薇等[18]提出利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)臨床數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)挖掘分析技術(shù)進(jìn)行中藥上市后安全性評(píng)價(jià)的科研思路；王連心等[19]采用巢式病例對(duì)照研究的分析方法，實(shí)證分析了參麥注射液過(guò)敏反應(yīng)的可疑因素；謝雁鳴等[20]從理論分析的角度，提出RWS在中藥上市后安全性、有效性評(píng)價(jià)等方面具有重要的作用；黎元元等[21]實(shí)證分析了燈盞細(xì)辛注射液臨床應(yīng)用的人群特征和合并用藥情況。

表4 國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域高引文頻數(shù)文獻(xiàn)

注：*為RWS領(lǐng)域引用頻次

圖4 國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域合作作者圖譜

4 前沿趨勢(shì)分析

4.1 國(guó)際RWS領(lǐng)域前沿趨勢(shì)

RWS由來(lái)已久，當(dāng)時(shí)由于數(shù)據(jù)收集、處理等技術(shù)層面的限制，并未得到廣泛的應(yīng)用。國(guó)際上較為典型的大規(guī)模的RWS設(shè)計(jì)要始于1999年馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)起的急性冠脈事件全球注冊(cè)研究(global registry of acute coronary events,GRACE)以及Fox[22]和Cazzoletti等[23]根據(jù)全球哮喘防治建議指南，在1999年～2002年針對(duì)歐洲呼吸疾病健康調(diào)查開展的隨訪性研究。2005年～2007年，RWS主要基于注冊(cè)登記數(shù)據(jù)，開展疾病風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)查和臨床結(jié)局分析，同時(shí)期藥物真實(shí)世界有效性得到關(guān)注；2008年～2012年，“therapy”、“management”、“safety”等關(guān)鍵詞突現(xiàn)，RWS進(jìn)一步擴(kuò)展到藥物或醫(yī)療器械安全性、疾病管理、患者生活質(zhì)量評(píng)價(jià)等新的研究領(lǐng)域。2013年～2016年，隨著美國(guó)衛(wèi)生信息化戰(zhàn)略規(guī)劃及精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的階段性完成，美國(guó)掀起RWS浪潮，RWS進(jìn)入快速發(fā)展期，RWD在臨床應(yīng)用中的重要價(jià)值得到重視，有關(guān)RWD的應(yīng)用研究顯著增多。進(jìn)入2016年，隨著21CCA的正式頒布，“real-world evidence”成為突現(xiàn)詞，RWS正式進(jìn)入以“RWE”為核心的“新循證”時(shí)代。未來(lái)基于大病例數(shù)據(jù)庫(kù)的醫(yī)療產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)效益研究以及疾病預(yù)防、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警等大數(shù)據(jù)應(yīng)用研究有望成為新的研究熱點(diǎn)。見圖5。

4.2 國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域前沿趨勢(shì)

我國(guó)早在1984年便開展了冠心病介入治療的注冊(cè)登記研究[24]，但直到2002年霍勇[25]“伴隨循證醫(yī)學(xué)走入真實(shí)世界——GRACE研究給我們的提示”一文中才正式提出循證醫(yī)學(xué)與真實(shí)世界結(jié)合推動(dòng)臨床研究發(fā)展的論斷。2010年～2011年，“數(shù)據(jù)挖掘”、“關(guān)聯(lián)規(guī)則”等關(guān)鍵詞突現(xiàn)，大數(shù)據(jù)分析技術(shù)在RWS領(lǐng)域的應(yīng)用研究成為熱點(diǎn)；2012年～2015年，隨著我國(guó)多個(gè)品種的中藥注射劑上市后真實(shí)世界安全性評(píng)價(jià)研究的完成，“醫(yī)院信息系統(tǒng)”、“聯(lián)合用藥”、“中醫(yī)證侯”等關(guān)鍵詞突現(xiàn)，中醫(yī)藥臨床評(píng)價(jià)成為該時(shí)期研究熱點(diǎn)；2016年～2018年，受美國(guó)關(guān)于藥品新適應(yīng)癥審批制度改革的影響，“療效評(píng)價(jià)”、“安全性”、“真實(shí)世界數(shù)據(jù)”、“RWE”等成為新的研究熱點(diǎn)。見圖6。

圖5 國(guó)際RWS領(lǐng)域熱點(diǎn)趨勢(shì)時(shí)序圖知識(shí)圖譜

圖6 國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域熱點(diǎn)趨勢(shì)時(shí)序圖知識(shí)圖譜

5 討論與分析

在傳統(tǒng)臨床研究費(fèi)用大幅增長(zhǎng)，而醫(yī)療衛(wèi)生決策證據(jù)并未相應(yīng)增加的大背景下，隨著世界范圍內(nèi)醫(yī)學(xué)事業(yè)的快速發(fā)展、信息技術(shù)的不斷進(jìn)步，RWS成為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域持續(xù)關(guān)注的焦點(diǎn)[15,26]。

從研究熱點(diǎn)來(lái)看，國(guó)際RWS領(lǐng)域研究熱點(diǎn)覆蓋面廣，細(xì)分領(lǐng)域的研究較多，以應(yīng)用性研究為主的研究體系正日趨完善；國(guó)內(nèi)RWS熱點(diǎn)較為單一，主要集中在對(duì)真實(shí)世界概念分析和中醫(yī)藥臨床用藥分析等方面。與國(guó)際研究相比，國(guó)內(nèi)藥品上市后的經(jīng)濟(jì)學(xué)和社會(huì)學(xué)評(píng)價(jià)研究尚未形成熱點(diǎn)，有關(guān)藥物有效性的研究也多停留于理論分析層面，已開展RWS的醫(yī)藥品種也較為匱乏。

從知識(shí)基礎(chǔ)來(lái)看，國(guó)際RWS領(lǐng)域知識(shí)基礎(chǔ)主要為藥品上市前大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)臨床研究和RWE指南等；國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域知識(shí)基礎(chǔ)以中醫(yī)藥研究的試驗(yàn)方案和數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)、上市后安全性研究等為主。與國(guó)際研究相比，國(guó)內(nèi)RWS領(lǐng)域研究較多關(guān)注于基礎(chǔ)層面設(shè)計(jì)，而決策參考層面的RWE應(yīng)用研究還有待深入。

從熱點(diǎn)趨勢(shì)來(lái)看，國(guó)際RWS在明確的政策刺激和較為完善的醫(yī)療信息建設(shè)下，正形成以RWE挖掘?yàn)橹鲗?dǎo)的研究模式；國(guó)內(nèi)RWS研究近些年發(fā)展迅猛，隨著我國(guó) “建設(shè)符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)體系”的不斷深入，加快RWD在藥品上市后再評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用研究有望成為主旋律。與國(guó)外相比，我國(guó)在RWD的應(yīng)用方面是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足和相對(duì)落后的，這可能與國(guó)內(nèi)醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)分散、異質(zhì)性高、應(yīng)用環(huán)境相對(duì)封閉緊密有關(guān)。

基于以上分析，為促進(jìn)我國(guó)RWS更快更好的發(fā)展，提出以下建議：(1)應(yīng)加快國(guó)內(nèi)真實(shí)世界大數(shù)據(jù)平臺(tái)建設(shè)，如建立大規(guī)模的分布式研究網(wǎng)絡(luò)(類似于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)起的“迷你哨點(diǎn)研究”)和可分析型病例報(bào)告表(case report form, CRF)數(shù)據(jù)庫(kù)等，促進(jìn)醫(yī)療數(shù)據(jù)的有效應(yīng)用，為RWS奠定基礎(chǔ)；(2)歐美等國(guó)家已在政策面普遍認(rèn)可RWS的價(jià)值[2,15]，我國(guó)在2017年6月被人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(International Council for Harmonization，ICH)接納為ICH監(jiān)督會(huì)員(regulatory member)，正致力于建立明確、統(tǒng)一的符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的審評(píng)技術(shù)體系。 在這種形勢(shì)下，國(guó)家醫(yī)藥衛(wèi)生部門也應(yīng)在政策層面對(duì)RWS在藥物安全性、經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用給予支持和引導(dǎo)，如加快完善RWS相關(guān)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制訂，為RWS發(fā)展排除障礙；(3)政、產(chǎn)、學(xué)、研、醫(yī)在RWS中應(yīng)充分利用自身優(yōu)勢(shì)，精準(zhǔn)定位，尋找各自利益訴求的結(jié)合點(diǎn)，形成合力、協(xié)同發(fā)展，為RWS注入不竭動(dòng)力。