安欣裕，張學(xué)紅

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)?？漆t(yī)院，甘肅省生殖醫(yī)學(xué)與胚胎重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州 730000)

宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)是女性常用的避孕方法，是可逆、有效、長(zhǎng)期的避孕方法之一。全世界有1.63億婦女使用，約占育齡期婦女的15%[1]。中國(guó)有超過(guò)50%的育齡期婦女使用[2]，IUD的滿意率和持續(xù)率均較高。近年來(lái)，二孩政策開放，一些婦女出現(xiàn)了取器后不孕的問(wèn)題，這是否與使用IUD避孕有關(guān)？即使宮內(nèi)節(jié)育器可以被大多數(shù)女性安全地使用，并被認(rèn)為是多數(shù)婦女的首選避孕方法，包括青春期和未生育過(guò)的女性，但人們對(duì)宮內(nèi)節(jié)育器增加盆腔炎、異位妊娠及不孕風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂和誤解仍然存在。世界各地的臨床醫(yī)生仍不愿意向年輕及未生育過(guò)的女性推薦使用IUD避孕，一項(xiàng)對(duì)婦產(chǎn)科醫(yī)生的調(diào)查中，只有67%的醫(yī)生認(rèn)為未生育過(guò)的女性是使用IUD避孕的合適人選，43%的醫(yī)生認(rèn)為可以作為青少年避孕的首選[3]。Doll等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)估使用宮內(nèi)節(jié)育器是否與尚未生育的婦女生育能力受損有關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)在先前使用宮內(nèi)節(jié)育器避孕的婦女中，在避孕結(jié)束后的前30個(gè)月，隨著使用宮內(nèi)節(jié)育器時(shí)間的增加，生育能力下降的趨勢(shì)明顯。使用宮內(nèi)節(jié)育器達(dá)78個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的婦女生育能力受損最嚴(yán)重，生育率顯著下降(P<0.001)。建議對(duì)尚未生育的婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用宮內(nèi)節(jié)育器，特別是應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間使用宮內(nèi)節(jié)育器。本文圍繞宮內(nèi)節(jié)育器避孕后是否會(huì)影響女性生育能力展開綜述。

一、宮內(nèi)節(jié)育器與輸卵管不孕

盆腔炎性疾病(PID)的風(fēng)險(xiǎn)是年輕人對(duì)選擇宮內(nèi)節(jié)育器避孕存在擔(dān)憂和誤解的最常見原因。在美國(guó)，15～19歲青少年宮內(nèi)節(jié)育器使用率為3.6%，20～24歲女性使用率為6%[5]。PID可以增加輸卵管梗阻的風(fēng)險(xiǎn)最終導(dǎo)致不孕，1985年，Daling等[6]發(fā)現(xiàn)IUD使用者輸卵管不孕的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.6倍，同年的另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)IUD使用者輸卵管不孕的風(fēng)險(xiǎn)增加了2倍[7]。在使用IUD婦女中生殖道感染的發(fā)生率是其他避孕方式的1.48倍[99%CI(1.21，1.82)]；P<0.001)[8]。在置器20 d內(nèi)，PID的風(fēng)險(xiǎn)增加，是基線風(fēng)險(xiǎn)的6倍。文獻(xiàn)報(bào)道IUD與放線菌感染、細(xì)菌性陰道病、滴蟲病、念珠菌感染有關(guān)[9-11]. Wang等[9]提出IUD使用是宮頸炎、細(xì)菌性陰道病和滴蟲病的危險(xiǎn)因素。Donders等[10]發(fā)現(xiàn)在釋放左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器(LNG-IUD)的長(zhǎng)期使用者中，念珠菌的感染率增加并提示對(duì)復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌感染(RVVC)的女性不建議選擇IUD避孕，有頑固RVVC的患者應(yīng)該考慮取器。Boisen等[11]在長(zhǎng)期使用IUD的婦女中發(fā)現(xiàn)了與放線菌有關(guān)的PID和盆腔膿腫。放線菌可以穿透受損的黏膜，導(dǎo)致炎性假瘤和膿腫形成。與使用IUD相關(guān)的盆腔放線菌病患者的臨床表現(xiàn)與婦科惡性腫瘤、子宮肌瘤或子宮腺肌癥相似，這是因?yàn)榉啪€菌逐步播散常形成冷膿腫且CT掃描通常顯示為盆腔腫塊和囊性病變。放線菌感染可以引起輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、子宮內(nèi)膜炎，嚴(yán)重可危及生命。IUD使用者宮頸感染發(fā)生率升高，可能是IUD保留在宮頸外口處的尾絲促進(jìn)了病原微生物的生長(zhǎng)，增加了陰道厭氧菌及加德納菌的繁殖。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)使用含銅IUD與陰道菌群改變有關(guān)且宮頸細(xì)胞學(xué)非特異性炎癥頻繁出現(xiàn)，在使用含銅IUD一年之后，念珠菌感染和支原體感染的確診次數(shù)明顯增多[12]。Tjernlund等[13]發(fā)現(xiàn)，IUD使用者中，子宮頸上皮細(xì)胞相對(duì)較薄并且宮頸上皮連接標(biāo)志物ZO-1 mRNA也明顯低于使用復(fù)方口服避孕藥(COC)避孕的婦女，IUD的使用可能會(huì)削弱宮頸粘膜的屏障作用。Cakiroglu等[14]認(rèn)為不能忽視在IUD表面形成的一層由病原微生物組成的生物膜。另一項(xiàng)研究通過(guò)顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，陰道毛滴蟲可粘附于IUD的螺紋上，導(dǎo)致長(zhǎng)期使用IUD可以促進(jìn)陰道感染[15]。然而，對(duì)泰國(guó)艾滋病毒陽(yáng)性婦女的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性陰道炎與使用IUD避孕和艾滋病毒感染均無(wú)關(guān)，并認(rèn)為含銅IUD是HIV陽(yáng)性婦女很好的避孕選擇[16]。2017年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)陰道菌群組成也與IUD的使用無(wú)關(guān)，IUD使用不會(huì)增加易感性[17]。同樣的，Songur等[18]發(fā)現(xiàn)IUD使用與宮頸及陰道細(xì)菌定植無(wú)關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于LNG-IUD的研究發(fā)現(xiàn)，短期使用LNG-IUD可以暫時(shí)降低乳酸菌的優(yōu)勢(shì)，增加細(xì)菌性陰道炎和需氧性陰道炎的發(fā)生，可能是相對(duì)高孕激素的狀態(tài)增加了陰道上皮糖原的含量[19]，但在1～5年后可以完全恢復(fù)到放置前的水平并且復(fù)發(fā)性外陰陰道念珠菌病的風(fēng)險(xiǎn)有所減低。Madden等[20]的研究表明，IUD使用與細(xì)菌性陰道病顯著相關(guān)，但在調(diào)整后發(fā)現(xiàn)IUD的使用與細(xì)菌性陰道病之間的關(guān)聯(lián)是由不規(guī)則陰道出血介導(dǎo)的。Hubacher等[21]研究了IUD的使用與輸卵管不孕之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IUD不會(huì)引起PID，而增加的PID風(fēng)險(xiǎn)與放入IUD的過(guò)程以及性傳播感染(STIs)有關(guān)，衣原體抗體存在與不孕癥相關(guān)，STIs才可能是引起不孕的原因。

PID是由陰道到子宮、輸卵管、卵巢的逆行性微生物感染引起的，一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)手術(shù)史是與該病程相關(guān)的獨(dú)立影響因素[22]。婦科感染的自然進(jìn)程是從細(xì)菌感染獲取開始引起宮頸感染，其次是PID，最后是輸卵管性不孕。IUD不是引起PID的直接原因，而在放置IUD過(guò)程中不注意無(wú)菌操作或原本存在宮頸感染通過(guò)IUD引起的PID。來(lái)自瑞典的一項(xiàng)重要研究通過(guò)對(duì)婦女長(zhǎng)時(shí)間的隨訪發(fā)現(xiàn)，在有一次PID史女性中，13%被診斷為輸卵管不孕，在有兩次PID史女性中，35%PID病程進(jìn)展；在3次或3次以上的PID史女性中，75%的女性出現(xiàn)了輸卵管性不孕[23]。病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)去使用IUD不會(huì)增加輸卵管不孕的風(fēng)險(xiǎn)，而之前暴露于C型沙眼衣原體感染則增加了2倍以上的風(fēng)險(xiǎn)。血清存在沙眼衣原體抗體會(huì)增加輸卵管不孕風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)IUD的使用與輸卵管不孕無(wú)關(guān)[21]。因此，引起輸卵管不孕的是性傳播感染而不是IUD。綜合以上證據(jù)，IUD放置過(guò)程中會(huì)增加PID風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生應(yīng)注意無(wú)菌操作的重要性，而IUD使用與隨后發(fā)生的輸卵管不孕之間的關(guān)聯(lián)缺乏證據(jù)。另外，有證據(jù)表明IUD在青少年和未生育女性當(dāng)中的使用也是安全的，反駁了關(guān)于使用IUD引起PID、STIs及不孕的說(shuō)法[24]。在2012年，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)(ACOG)提出IUD可以作為青少年長(zhǎng)效避孕的一線避孕措施。

二、宮內(nèi)節(jié)育器對(duì)子宮內(nèi)膜的影響

使用IUD避孕的主要作用機(jī)制是在子宮內(nèi)膜產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，引起白細(xì)胞浸潤(rùn)，增加炎性細(xì)胞因子和內(nèi)皮細(xì)胞酶活性的變化，改變子宮內(nèi)膜堿性磷酸鹽水平，增加子宮內(nèi)白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，減少子宮內(nèi)膜前列腺素脫氫酶水平，表達(dá)α4β1和αvβ3整合蛋白，從而影響胚胎的植入。Cakmak等[25]研究發(fā)現(xiàn)IUD對(duì)胚胎著床時(shí)必須的白血病抑制因子(LIF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)無(wú)顯著影響，但增加了子宮內(nèi)膜血管的數(shù)量，考慮是與VEGF以外的血管生成因子相關(guān)。然而，Horcajadas等[26]研究表明使用IUD女性子宮內(nèi)膜LIF的表達(dá)顯著下降。Güney等[27]也提出，使用IUD女性的內(nèi)膜與對(duì)照組相比有較低的LIF表達(dá)，并認(rèn)為含銅IUD可以抑制LIF的表達(dá)，在胚胎植入階段抑制LIF防止妊娠。辛志敏等[28]認(rèn)為IUD放置后，女性子宮內(nèi)膜VEGF mRNA及VEGF受體表達(dá)增加，VEGF表達(dá)與血管密度呈正相關(guān)，從而引起子宮內(nèi)膜血管密度增加，這也可能是IUD常引起月經(jīng)量增多的原因。Shanmugasundaram等[29]研究發(fā)現(xiàn)LNG-IUD的使用導(dǎo)致了子宮頸和子宮內(nèi)膜局部炎癥和免疫改變。含銅IUD的避孕效果依賴于銅腐蝕釋放的銅離子，而放置IUD后出血和疼痛的發(fā)生通常與含銅IUD的銅離子劇烈釋放有關(guān)。Hu等[30]觀察了使用含銅IUD動(dòng)物的子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞的特征性結(jié)構(gòu)被打亂，細(xì)胞輪廓模糊，上皮細(xì)胞微絨毛變形，有纖毛細(xì)胞明顯減少，一些細(xì)胞壞死并脫落，線粒體損傷變形，內(nèi)膜腺體腔隙不規(guī)則。并提出銅離子可干擾細(xì)胞代謝，導(dǎo)致氧化應(yīng)激失衡，可引起細(xì)胞過(guò)度增殖、凋亡或誘變。銅離子在高濃度下會(huì)產(chǎn)生毒性，細(xì)胞和組織暴露于過(guò)量的銅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞膜的急性損傷，使得溶酶體酶釋放，喪失細(xì)胞完整性最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。含銅IUD由于銅的腐蝕隨著時(shí)間會(huì)變粗，而腐蝕產(chǎn)物沉積在大塊銅表面更會(huì)加重對(duì)子宮內(nèi)膜的損傷。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)含銅IUD的形狀對(duì)銅離子釋放影響不大而不同框架對(duì)于銅離子釋放有顯著影響，銅套每平方米的平均釋放率高于銅線。在一個(gè)月以內(nèi)銅離子的釋放依賴于含銅IUD的表面積[31]。2017年的一項(xiàng)動(dòng)物研究通過(guò)觀察長(zhǎng)期高劑量含銅IUD對(duì)大鼠的細(xì)胞毒性，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜未見壞死和異型性，大鼠各器官功能也未受影響，說(shuō)明含銅IUD既無(wú)明顯局部毒性，也無(wú)明顯全身毒性。認(rèn)為臨床使用含銅IUD是安全的[32]。Imani等[33]發(fā)現(xiàn)使用TCu-380A三個(gè)月后，銅離子血清水平雖然明顯升高，但未達(dá)到毒性水平。

宮腔粘連主要是由于感染、既往宮腔操作史及子宮手術(shù)史造成的，在子宮腔或子宮頸管中產(chǎn)生部分或完全的閉塞，導(dǎo)致閉經(jīng)、絕經(jīng)甚至不孕癥。宮腔鏡是診斷和治療宮腔粘連的金標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)治療恢復(fù)正常的宮腔形態(tài)及月經(jīng)，并改善妊娠結(jié)局。IUD可以通過(guò)引起局部炎癥而造成宮腔粘連，感染的IUD會(huì)引起子宮內(nèi)膜炎。Chiesa-Vottero[34]報(bào)道了因嚴(yán)重感染的IUD引起的子宮內(nèi)膜炎，并通過(guò)內(nèi)膜活檢發(fā)現(xiàn)了病原微生物。蘇莉等[35]通過(guò)分析宮腔鏡下鉗除子宮內(nèi)膜息肉后宮腔粘連發(fā)生的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)IUD的使用可增加宮腔粘連的風(fēng)險(xiǎn)。宮內(nèi)節(jié)育器與宮腔之間比例失調(diào)可導(dǎo)致IUD埋入、移位、部分或全部穿孔，穿孔的IUD對(duì)子宮內(nèi)膜及子宮肌層形成損傷，損傷修復(fù)可形成瘢痕或粘連且移位的IUD亦會(huì)作為異物引起局部炎癥反應(yīng)并造成粘連。IUD可移位到膀胱、闌尾、小腸、乙狀結(jié)腸、腹膜等部位，可引起梗阻性腎病、腸梗阻、闌尾炎、腹膜炎，亦可因形成腹腔及盆腔粘連而導(dǎo)致不孕癥。而目前臨床實(shí)踐中認(rèn)為放置IUD是一種有效預(yù)防宮腔粘連的方法，大多數(shù)婦產(chǎn)科醫(yī)生都建議使用IUD來(lái)預(yù)防宮腔粘連分粘后的再粘連形成，宮內(nèi)節(jié)育器的放置是維持宮腔的方法之一，可以通過(guò)分離子宮前后壁來(lái)幫助子宮內(nèi)膜再生長(zhǎng)，作為愈合階段的物理屏障減少粘連再形成，臨床上報(bào)告了良好的效果。然而，IUD似乎需要與其他輔助治療結(jié)合，如激素治療、Foley導(dǎo)管、玻璃酸鈉凝膠或羊膜移植，以獲得最佳的防粘效果[36]。

三、宮內(nèi)節(jié)育器與不良妊娠

異位妊娠史對(duì)未來(lái)生育有著重要的影響，超過(guò)95%的異位妊娠是輸卵管妊娠，其余的是非輸卵管妊娠。急性PID是迄今為止導(dǎo)致輸卵管妊娠最常見的原因。輸卵管形態(tài)和功能的喪失改變了輸卵管的正常生理活動(dòng)，從而發(fā)生異位妊娠。通常手術(shù)治療是對(duì)異位妊娠破裂者進(jìn)行輸卵管切除術(shù)或輸卵管卵巢切除術(shù)，對(duì)未破裂者采取輸卵管開窗取胚術(shù)，主張?jiān)诮档驮俅螌m外孕風(fēng)險(xiǎn)的前提下盡量保存生育力。宮外孕術(shù)后不孕可能是先前的盆腔炎癥或是手術(shù)造成的輸卵管損傷所致。一項(xiàng)關(guān)于伊朗婦女異位妊娠危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)先前使用IUD避孕與異位妊娠有顯著的相關(guān)性(P<0.05)[37]。同年的另一項(xiàng)病例對(duì)照研究也提出使用宮內(nèi)節(jié)育器是異位妊娠的危險(xiǎn)因素之一[OR=4.39，95%CI(1.78，10.81)，P=0.001][38]。可能是宮內(nèi)節(jié)育器引起炎癥導(dǎo)致輸卵管內(nèi)膜脫落，纖毛功能受損，進(jìn)而延遲卵子轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致了異位妊娠。一項(xiàng)關(guān)于復(fù)發(fā)性異位妊娠危險(xiǎn)因素的研究指出目前使用宮內(nèi)節(jié)育器避孕者相比那些不使用任何避孕方法者，其發(fā)生異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[39]。一項(xiàng)跨國(guó)的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)含銅IUD與LNG-IUD的避孕失敗率都很低，但與含銅IUD相比，LNG-IUD的懷孕風(fēng)險(xiǎn)(包括異位妊娠)顯著降低[40]。

雖然宮內(nèi)節(jié)育器避孕失敗是罕見的，但仍應(yīng)引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，含銅IUD 和LNG-IUD的第一年避孕失敗率分別為0.8%和0.2%[41]。而人工流產(chǎn)術(shù)是終止妊娠的主要辦法，人工流產(chǎn)術(shù)和宮內(nèi)節(jié)育器取出過(guò)程可能會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜造成損傷。帶器妊娠是導(dǎo)致流產(chǎn)和早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素，正常位置IUD帶器妊娠的婦女可能出現(xiàn)自然流產(chǎn)、膿毒性流產(chǎn)、絨毛膜羊膜炎、早產(chǎn)及早產(chǎn)兒胎膜早破、宮內(nèi)胎兒死亡和宮內(nèi)發(fā)育遲緩等不良妊娠結(jié)局。Ozgu-Erdinc等[42]研究發(fā)現(xiàn)帶器妊娠后保留宮內(nèi)節(jié)育器與取出宮內(nèi)節(jié)育器相比，不良妊娠結(jié)局的總發(fā)生率高、孕周小、新生兒Apgar評(píng)分低且出生時(shí)對(duì)新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房(NICU)的需求大。因此，醫(yī)生必須密切隨訪選擇繼續(xù)妊娠而不移除宮內(nèi)節(jié)育器的避孕失敗婦女。不良妊娠史亦是影響未來(lái)生育的重要因素。

Stoddard等[43]發(fā)現(xiàn)，先前IUD使用者和其他避孕方法使用者在一年妊娠率和妊娠時(shí)間上無(wú)顯著差異。伊朗的一項(xiàng)研究也提出使用Cu-T380A宮內(nèi)節(jié)育器避孕與繼發(fā)不孕沒有明顯的相關(guān)性[44]。綜上所述，目前宮內(nèi)節(jié)育器與不孕之間的關(guān)聯(lián)缺乏證據(jù)，多數(shù)研究都證實(shí)宮內(nèi)節(jié)育器避孕后取出對(duì)女性的生育能力無(wú)明顯影響，宮內(nèi)節(jié)育器在青少年和未生育女性當(dāng)中使用也是安全的，仍是育齡期婦女選擇長(zhǎng)效避孕的一線避孕措施。