張玉姣,張 晶

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院心理學(xué)院,中國河南新鄉(xiāng)453003)

心磷脂是一種線粒體特異的磷脂,其在線粒體依賴的細(xì)胞凋亡過程中起著十分關(guān)鍵的作用,并且伴隨著細(xì)胞凋亡過程的進(jìn)行,心磷脂本身也發(fā)生著一些相應(yīng)的變化。本文就心磷脂在細(xì)胞凋亡過程中的重要作用及其在癌癥中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 心磷脂概述

1.1 心磷脂的結(jié)構(gòu)及分布

心磷脂是線粒體特異的一類磷脂,因其首次是從心臟中被分離出來的,故名心磷脂[1]。心磷脂又稱雙磷脂酰甘油,是由兩個(gè)磷酸分子和3個(gè)甘油分子構(gòu)成骨架結(jié)構(gòu),再與4個(gè)脂肪酸分子相連接組成。因其磷酸分子在生理pH條件下會(huì)被去質(zhì)子化,所以心磷脂通常帶負(fù)電荷。心磷脂主要位于線粒體內(nèi)膜,大約占總磷脂含量的25%；而線粒體內(nèi)膜上的心磷脂大約65%分布在內(nèi)小葉,其余在外小葉。心磷脂在線粒體的外膜也有大約4%的分布,特別是靠近內(nèi)、外膜間的接觸部位。在內(nèi)外膜的接觸部位,心磷脂可以到達(dá)線粒體外膜和線粒體靠細(xì)胞質(zhì)的表面。內(nèi)外膜接觸部位的形成是因?yàn)樾牧字梢院土硗庖环N帶負(fù)電荷的磷脂分子,即磷脂酰乙醇氨(phosphatidylethanolamine,PE),形成一種非脂雙層的六角形HII相結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)有利于內(nèi)外膜的融合[2]。

1.2 心磷脂的生物學(xué)功能

心磷脂主要分布于線粒體內(nèi)膜,是維持線粒體結(jié)構(gòu)的重要組成部分。因?yàn)樾牧字谥p層膜中可以產(chǎn)生負(fù)曲率彈性應(yīng)力,所以其對線粒體內(nèi)膜嵴保持一定的彎曲度起著關(guān)鍵的作用[3]。此外,心磷脂可以和位于線粒體內(nèi)膜上的蛋白質(zhì)(比如細(xì)胞色素c)結(jié)合,維持線粒體內(nèi)膜的穩(wěn)定。研究者直接將心磷脂合成酶基因的干擾RNA轉(zhuǎn)入HeLa細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)心磷脂的缺乏導(dǎo)致大量游離細(xì)胞色素c在膜間隙堆積,使線粒體表現(xiàn)出嵴重組的征象[4]。另有研究證實(shí),心磷脂缺乏可以破壞ATP合成酶的低聚化組裝,這將直接影響線粒體內(nèi)膜嵴結(jié)構(gòu)的形成[5]。綜上所述,心磷脂在維持線粒體正常結(jié)構(gòu)中是必不可少的。

心磷脂也能和電子傳遞鏈中的復(fù)合體相互作用。心磷脂就像膠水,緊緊地將電子傳遞鏈中的氧化磷酸化復(fù)合體連在一起[6～7]。例如:復(fù)合體Ⅲ和復(fù)合體Ⅳ可以形成一個(gè)超級復(fù)合體,進(jìn)而使質(zhì)子和電子轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生ATP。這種超級復(fù)合體的形成離不開心磷脂的存在。在酵母心磷脂合成酶基因crd1缺陷株中,人們發(fā)現(xiàn)約90%的復(fù)合體Ⅲ和復(fù)合體Ⅳ表達(dá)為獨(dú)立的同型二聚體,而在crd1野生型的細(xì)胞中則可發(fā)現(xiàn)存在二者的超級復(fù)合體[6]。以上信息說明心磷脂對電子傳遞復(fù)合體的有序組織起了關(guān)鍵的作用。

2 心磷脂在細(xì)胞凋亡過程中的重新分布

2.1 心磷脂向線粒體內(nèi)膜外小葉轉(zhuǎn)移

如上所述,正常情況下心磷脂主要位于線粒體內(nèi)膜,而且主要位于線粒體內(nèi)膜的內(nèi)小葉。但是有研究發(fā)現(xiàn),在細(xì)胞凋亡早期,心磷脂在線粒體內(nèi)膜外小葉的含量增加[8]。用凋亡刺激劑星形孢菌素(staurosporine,STS)孵育人早幼粒細(xì)胞白血病HL-60細(xì)胞1.5 h,結(jié)果顯示處理組外小葉心磷脂的含量大約是未處理細(xì)胞的3倍；用腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)處理人單核細(xì)胞白血病U937細(xì)胞1.5 h,結(jié)果同樣顯示處理組細(xì)胞外小葉心磷脂的含量大約是未處理細(xì)胞的2倍[9]。這些研究表明,在細(xì)胞凋亡早期,心磷脂在線粒體內(nèi)重新分布,即在內(nèi)膜內(nèi)、外小葉中發(fā)生了遷移。這一過程的發(fā)生先于一些凋亡標(biāo)記的出現(xiàn),比如磷脂酰絲氨酸外翻、DNA降解以及膜電位的變化等,但是出現(xiàn)在活性氧自由基的釋放之后[9]。此外,因?yàn)榧?xì)胞色素c可以與心磷脂在外小葉發(fā)生結(jié)合[10],所以凋亡早期心磷脂向線粒體內(nèi)膜外小葉的遷移可以促進(jìn)二者的結(jié)合,并使細(xì)胞色素c產(chǎn)生過氧化物酶活性,進(jìn)而促發(fā)下一步凋亡過程。

2.2 心磷脂在細(xì)胞質(zhì)膜出現(xiàn)

心磷脂是線粒體特異的磷脂,一般不存在于細(xì)胞其他質(zhì)膜結(jié)構(gòu)中。許多研究表明,在細(xì)胞凋亡過程中,會(huì)在質(zhì)膜上發(fā)現(xiàn)心磷脂的存在[11～12]。Sorice等[11]報(bào)道,對U937細(xì)胞進(jìn)行促凋亡處理后,分別利用NAO(10-N-nonyl-acridine orange)染色和抗心磷脂抗體孵育,可在共聚焦顯微鏡下觀察到質(zhì)膜上或質(zhì)膜周圍有明顯的心磷脂出現(xiàn),且這種現(xiàn)象一般出現(xiàn)在凋亡早期。據(jù)推測,質(zhì)膜上心磷脂的出現(xiàn),可能引起機(jī)體產(chǎn)生抗心磷脂抗體,進(jìn)而可能引發(fā)一些自身免疫疾病,比如獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)等[11,13]。

2.3 心磷脂的降解及再循環(huán)

心磷脂在細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí),不僅會(huì)在分布上發(fā)生變化,同時(shí)也伴隨著含量的一些改變。人們在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn),一些與凋亡有關(guān)的病理狀態(tài),比如衰老及缺血再灌注,都伴有心磷脂含量的減少[14～15]。

Kirkland等[16]在細(xì)胞水平的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。他們對培養(yǎng)的大鼠交感神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行凋亡誘導(dǎo),即對細(xì)胞進(jìn)行不加神經(jīng)生長因子處理,在一定時(shí)間之后,發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)心磷脂含量明顯降低；有些細(xì)胞內(nèi)的心磷脂甚至完全丟失。此外,Buratta等[17]在棕櫚酸誘導(dǎo)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GL15細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了心磷脂含量的降低。在細(xì)胞凋亡時(shí),心磷脂含量的降低可能有兩方面的原因:一是合成的減少[18]；另一種就是心磷脂的降解。

心磷脂的降解是在磷脂酶的作用下發(fā)生的,之后會(huì)產(chǎn)生溶血心磷脂(LysoCL),比如單溶血心磷脂(MLCL)、雙溶血心磷脂(DLCL)等。溶血心磷脂可能會(huì)進(jìn)入心磷脂的重塑,即參與心磷脂的代謝循環(huán)[19]。這一過程需要促凋亡蛋白tBid(truncated Bid,由Bid切割而來)的參與。tBid除了可以誘導(dǎo)線粒體形成孔狀結(jié)構(gòu)外,還具有脂轉(zhuǎn)移活性[20],可以將線粒體上降解的心磷脂即溶血心磷脂轉(zhuǎn)移到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上,然后在酰基轉(zhuǎn)移酶的作用下將溶血心磷脂重新合成新的心磷脂。新合成的心磷脂一方面可能通過促凋亡蛋白Bid(BH3 interacting domain death agonist)或其他脂類轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)運(yùn)回線粒體；另一方面也可能被一些脂蛋白包裝,隨后通過胞吐作用被轉(zhuǎn)運(yùn)出去。這在一定程度上解釋了凋亡過程發(fā)生時(shí)心磷脂含量減少及在細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)心磷脂的原因。其實(shí),凋亡刺激可以加速心磷脂的代謝循環(huán),一方面可以使心磷脂合成的前體物質(zhì)磷脂酰甘油(phosphatidylglycerol,PG)累積；另一方面可以加速心磷脂的降解。據(jù)此推測,一些抗凋亡蛋白(例如Bcl-2)可能通過抑制心磷脂的降解減慢其代謝循環(huán)；一些胱天蛋白酶(caspase)激活劑可以加速心磷脂的代謝循環(huán),例如:凋亡刺激后caspase可通過切割Bid產(chǎn)生tBid,從而加速心磷脂的轉(zhuǎn)運(yùn)等[19]。

綜上所述,在正常狀態(tài)下,線粒體心磷脂是相對穩(wěn)定存在的；但當(dāng)細(xì)胞遇到凋亡刺激時(shí),心磷脂會(huì)發(fā)生分布的轉(zhuǎn)移、含量的減少或者代謝再循環(huán),這表明凋亡刺激對心磷脂產(chǎn)生了重要的影響,同時(shí)也意味著心磷脂參與了凋亡過程的發(fā)生。

3 在細(xì)胞凋亡過程中與心磷脂共同發(fā)揮作用的關(guān)鍵蛋白質(zhì)

心磷脂作為一個(gè)線粒體信號平臺,可以啟發(fā)凋亡[21～22]。在細(xì)胞凋亡發(fā)生時(shí),心磷脂作為一個(gè)信號整合體,可以對細(xì)胞色素c、caspase-8和Bid發(fā)揮重要的協(xié)調(diào)作用。

3.1 心磷脂與細(xì)胞色素c

細(xì)胞色素c可以將電子從復(fù)合體Ⅲ傳遞到復(fù)合體Ⅳ,在電子傳遞鏈的氧化磷酸化過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。在細(xì)胞收到凋亡信號時(shí),細(xì)胞色素c從線粒體中被釋放到細(xì)胞質(zhì),并在細(xì)胞質(zhì)中有效地誘導(dǎo)caspase級聯(lián)反應(yīng),進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡。在正常細(xì)胞中,線粒體內(nèi)約85%的細(xì)胞色素c分布在內(nèi)膜嵴,其余細(xì)胞色素c則位于內(nèi)外膜的腔隙中。在細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí),總心磷脂含量減少或心磷脂不飽和?；湹难趸瘜?dǎo)致膜結(jié)合細(xì)胞色素c的水平下降[18,23～24]。研究報(bào)道,使用抗氧化劑[25]或者過表達(dá)氧化還原劑[26～27]會(huì)阻礙細(xì)胞色素c從線粒體的解離；而心磷脂的氧化包含活性氧自由基的產(chǎn)生,所以該過程會(huì)促進(jìn)細(xì)胞色素c的釋放。

細(xì)胞色素c若要從線粒體中釋放,首先需要與心磷脂解離。這就涉及到細(xì)胞色素c產(chǎn)生的過氧化物酶活性。研究報(bào)道,細(xì)胞色素c一旦與心磷脂結(jié)合,則會(huì)產(chǎn)生顯著的過氧化物酶活性[10]。心磷脂通過疏水作用破壞細(xì)胞色素c的三級結(jié)構(gòu),從而激活細(xì)胞色素c的過氧化物酶活性[28～29]。細(xì)胞色素c在與心磷脂結(jié)合的狀態(tài)下,采用非天然構(gòu)象,可明顯地增大血紅素縫隙區(qū),從而創(chuàng)造出一個(gè)“通道”,使過氧化氫(H2O2)易于接近血紅素的結(jié)合位點(diǎn)[28],這樣細(xì)胞色素c就具有了過氧化物酶活性。綜上可知,細(xì)胞色素c/心磷脂復(fù)合體就相當(dāng)于心磷脂特異的過氧化物酶,在H2O2的作用下,可產(chǎn)生過氧化心磷脂。該過程依賴于可利用的H2O2含量。細(xì)胞色素c和過氧化心磷脂的親和性較低。所以,心磷脂氧化之后,可促進(jìn)細(xì)胞色素c的解離。研究報(bào)道,利用放線菌素D處理小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(MEFs),可引起促凋亡蛋白Bax(Bcl-2 associated X)易位到線粒體,從而促進(jìn)超氧化物的產(chǎn)生和心磷脂的氧化；但是,由魚藤酮或者琥珀酸引起的超氧化自由基的產(chǎn)生并不足以引起細(xì)胞色素c產(chǎn)生過氧化物酶活性并釋放到線粒體中[30]。這些結(jié)果表明,Bax等一些促凋亡蛋白的激活是心磷脂氧化并引起細(xì)胞色素c釋放的前提條件[31]。

另一方面,在細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)細(xì)胞色素c只有釋放到細(xì)胞質(zhì)中才能發(fā)揮作用。因此,細(xì)胞色素c從心磷脂解離下來后還需要進(jìn)一步的轉(zhuǎn)運(yùn)才能誘導(dǎo)下一步的凋亡。研究認(rèn)為,細(xì)胞色素c向胞質(zhì)中轉(zhuǎn)運(yùn)有兩種與心磷脂相關(guān)的可能途徑:第一條途徑是通過過氧化心磷脂誘導(dǎo)線粒體內(nèi)、外膜間的蛋白質(zhì)通道復(fù)合體(即線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔)開放[32],第二條途徑是通過心磷脂招募Bcl-2家族蛋白在線粒體外膜形成孔狀結(jié)構(gòu)[33]。相關(guān)研究在培養(yǎng)的線粒體中加入過氧化心磷脂,發(fā)現(xiàn)線粒體的膜通透性增加,同時(shí)細(xì)胞色素c釋放,而這些均可以被線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔形成抑制劑環(huán)孢菌素A或米酵菌酸所抑制,表明過氧化心磷脂是線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的誘導(dǎo)因子[32]。Bcl-2蛋白家族是在細(xì)胞凋亡過程中起關(guān)鍵性作用的一類蛋白質(zhì),其可以在線粒體外膜上形成超分子孔道,這一過程依賴于心磷脂的存在[33]。但是也有研究表明,心磷脂與Bcl-2家族蛋白形成孔狀結(jié)構(gòu)的過程無關(guān)[34]。因此,在凋亡過程中細(xì)胞色素c的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚需要進(jìn)一步的研究。

以上信息表明凋亡過程發(fā)生時(shí),心磷脂與細(xì)胞色素c先后經(jīng)歷了過氧化物酶形成、過氧化以及解離、釋放等過程,在這些過程中心磷脂發(fā)揮了重要的作用。

3.2 心磷脂與Bid蛋白

在正常細(xì)胞中,Bid位于細(xì)胞質(zhì)。當(dāng)細(xì)胞表面的凋亡受體被活化后,活化的caspase-8切割Bid,產(chǎn)生一個(gè)15 kD的C端肽段(tBid)和一個(gè)13 kD的N端肽段,tBid肽段在其N端被豆蔻?；揎椇?便可轉(zhuǎn)位到線粒體上,與促凋亡蛋白Bax或Bak連接,并使它們別構(gòu)激活,進(jìn)而使其發(fā)生同源寡聚化,在線粒體膜上形成孔狀結(jié)構(gòu),引起細(xì)胞色素c的釋放[35～36]。免疫電鏡觀察表明,tBid首先與轉(zhuǎn)位于線粒體外膜的心磷脂結(jié)合,然后再招募線粒體蛋白質(zhì)Bax或Bak的聚集[37～39]。已有研究報(bào)道,對于心磷脂缺陷的細(xì)胞,tBid結(jié)合到線粒體上的能力顯著降低[37]。然而,對于來自巴特綜合征(Barth syndrome)患者的淋巴母細(xì)胞的線粒體,盡管其缺乏?；D(zhuǎn)移酶tafazzin并因此缺少成熟的心磷脂,但是卻可以成功綁定tBid[40]。有意思的是,巴特綜合征淋巴母細(xì)胞中的單溶血心磷脂水平增多,推測單溶血心磷脂可以有效誘導(dǎo)tBid轉(zhuǎn)位于線粒體外膜。tBid與線粒體外膜之所以能夠相互作用,一種原因可能是心磷脂的負(fù)電性與tBid的螺旋發(fā)生靜電作用,但也有可能是由于tBid直接插入脂雙層中[34,41]。需要指出的是,其他的磷脂如磷脂酰膽堿(phosphatidylcholine,PC)、PG、PE,也可以與tBid結(jié)合[20]。綜上表明,在細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí),包括心磷脂在內(nèi)的一些磷脂可與Bid切割之后的產(chǎn)物在線粒體外膜進(jìn)行結(jié)合,這對后續(xù)招募其他促凋亡蛋白(如Bax或Bak)聚集是關(guān)鍵的過程。

3.3 心磷脂與caspase-8蛋白

細(xì)胞凋亡途徑一般認(rèn)為有兩條,分別是細(xì)胞外途徑和細(xì)胞內(nèi)途徑。細(xì)胞外途徑又稱細(xì)胞表面死亡受體途徑,屬于caspase-8或caspase-10依賴的途徑。細(xì)胞內(nèi)途徑與死亡受體途徑不同,它不需要通過與死亡配體的結(jié)合,而是由線粒體引發(fā)。細(xì)胞損傷后,細(xì)胞色素c釋放至胞質(zhì)中,導(dǎo)致一系列細(xì)胞凋亡相關(guān)的蛋白質(zhì)被激活,形成全酶復(fù)合物,構(gòu)成凋亡小體,激活下游的caspase,引起DNA片段化而發(fā)生細(xì)胞凋亡。

Pro-caspase-8的募集與加工并形成有活性的caspase-8是死亡受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的一個(gè)關(guān)鍵過程。Pro-caspase-8被證明主要定位在線粒體,在凋亡刺激下被活化[42]。一些研究表明,Fas死亡受體(Fas cell surface death receptor)的激活可誘導(dǎo)活化的caspase-8轉(zhuǎn)位到線粒體外膜,并且這一過程依賴于線粒體外膜成熟心磷脂的存在[40]。心磷脂在這些過程中的作用可利用取自巴特綜合征患者的淋巴母細(xì)胞進(jìn)行證明。巴特綜合征常累及?；D(zhuǎn)移酶基因(tafazzin)的突變,tafazzin主要用于催化不飽和?；湉牧字Ｄ憠A轉(zhuǎn)移到單溶血心磷脂。Tafazzin基因的功能喪失可導(dǎo)致總心磷脂水平減少,包括成熟心磷脂的減少,但單溶血心磷脂增加。巴特綜合征患者的淋巴母細(xì)胞顯示其強(qiáng)烈抵抗死亡受體激活。然而,利用重組tBid處理從巴特綜合征患者淋巴母細(xì)胞中獲得的線粒體卻可以誘導(dǎo)Bak寡聚化和細(xì)胞色素c釋放[40]。所以,在巴特綜合征患者淋巴母細(xì)胞中tBid與Bax促進(jìn)線粒體外膜通透化和細(xì)胞色素c的釋放可能是由于增加了大量的單溶血心磷脂。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),用Fas(一種介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞因子)刺激巴特綜合征患者來源的細(xì)胞,可對Bid的切割產(chǎn)生明顯的抑制作用,這表明巴特綜合征患者細(xì)胞中存在caspase-8激活的缺陷。此外,在tafazzin基因敲除的HeLa細(xì)胞的線粒體中,人們發(fā)現(xiàn)加工后的caspase-8和切割后的Bid水平顯著降低[40]。這些信息表明,成熟的心磷脂在Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中對caspase-8的激活發(fā)揮著重要的作用,提示心磷脂參與了細(xì)胞外凋亡途徑。

綜上所述,在凋亡過程發(fā)生時(shí),心磷脂作為一個(gè)平臺,可以將細(xì)胞色素c、Bid、caspase-8等蛋白質(zhì)匯聚在一起,共同參與多個(gè)凋亡時(shí)期的過程,協(xié)調(diào)細(xì)胞程序性死亡。

4 心磷脂對細(xì)胞凋亡的作用在癌癥中的研究

關(guān)于細(xì)胞凋亡的研究,人們最希望的是能找到一種特異性誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的方法。心磷脂是線粒體特異的磷脂,其對線粒體誘導(dǎo)的凋亡起著重要作用,與此同時(shí),心磷脂相關(guān)的癌癥方面的研究也引起越來越多的關(guān)注。例如:向?qū)m頸癌細(xì)胞中導(dǎo)入心磷脂合成酶基因的干擾RNA,可降低心磷脂合成,從而增加宮頸癌細(xì)胞對凋亡刺激的敏感性[4]。近年來,相關(guān)研究人工合成了一種新型芳烴-尿素脂肪酸,發(fā)現(xiàn)這種脂肪酸可以靶向乳腺癌細(xì)胞(MDA-MB-231)的線粒體,并耗盡線粒體上的心磷脂,表明這種芳烴-尿素脂肪酸可以使乳腺癌細(xì)胞的增殖能力下降,凋亡活性增強(qiáng)[43]。有研究將制作的細(xì)胞色素c-心磷脂(Cyt-CL)納米微球孵育處理人卵巢癌細(xì)胞株(A2780),發(fā)現(xiàn)這種納米微球可以促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的凋亡[44]。研究報(bào)道,線粒體心磷脂中脂肪鏈的組成對前列腺癌細(xì)胞的增殖有不同的作用,與星形孢菌素STS處理過的細(xì)胞相比,棕櫚酸對前列腺癌細(xì)胞(PC-3)的增殖有促進(jìn)作用,油酸對前列腺癌細(xì)胞的增殖有抑制作用[45],這說明不同脂肪酸種類的心磷脂對細(xì)胞凋亡可發(fā)揮不同的抵抗力。除此之外,研究人員在大鼠癌癥惡病質(zhì)模型中發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α的高度表達(dá),可以通過促進(jìn)心磷脂的合成增加肝細(xì)胞線粒體內(nèi)心磷脂的總含量,從而使線粒體能量浪費(fèi),并影響其生理功能[46]。綜上研究,心磷脂與很多癌癥細(xì)胞的凋亡和增殖有重要的相關(guān)性,如果能找到心磷脂相關(guān)的誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡的方法,從而開展腫瘤靶向治療,那將是一種很有前途的治療癌癥的方法。

5 結(jié)語與展望

心磷脂是近年來發(fā)現(xiàn)的一類與凋亡關(guān)系密切的脂質(zhì),其與凋亡關(guān)系的研究得到高度重視。心磷脂是線粒體特異的磷脂,其分布決定了其功能的重要性。在線粒體內(nèi),心磷脂可以維持線粒體的結(jié)構(gòu),也可以與線粒體蛋白質(zhì)相互作用。心磷脂-細(xì)胞色素c復(fù)合體為細(xì)胞凋亡的起始設(shè)定了節(jié)奏,心磷脂與細(xì)胞色素c的相互作用也成為了如今細(xì)胞凋亡相關(guān)研究的新熱點(diǎn)。心磷脂的過氧化促進(jìn)了細(xì)胞色素c的釋放,同時(shí)心磷脂自身也伴隨著含量的降低及重新分布。除此之外,心磷脂作為一個(gè)平臺,與細(xì)胞色素c、Bid、caspase-8等蛋白質(zhì)相互作用,協(xié)調(diào)細(xì)胞程序性死亡?？傊?在細(xì)胞凋亡過程中,心磷脂對線粒體內(nèi)凋亡蛋白質(zhì)作用的發(fā)揮具有必不可少的作用,因此也受到越來越多癌癥研究者的關(guān)注。

另外,細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí),常伴隨著形態(tài)學(xué)的改變,比如細(xì)胞皺縮。細(xì)胞皺縮是由細(xì)胞內(nèi)一些離子及水分的流失造成的,這一過程的發(fā)生離不開離子通道的開放[47]。許多研究已經(jīng)證明,一些離子通道開放劑或阻斷劑可以調(diào)控細(xì)胞凋亡過程的發(fā)生[48～49]。另外,許多膜脂具有調(diào)控離子通道的功能[50～52]。心磷脂也是一種脂類,在細(xì)胞凋亡時(shí)位置的遷移使之更有機(jī)會(huì)靠近細(xì)胞膜上的離子通道,其間會(huì)不會(huì)引起離子通道功能或開放狀態(tài)的改變將會(huì)是我們研究的一個(gè)新方向。這一領(lǐng)域的研究或?qū)槲覀兏钊氲亓私饧?xì)胞凋亡的機(jī)制開辟新視角。