周江燕，何悅明*，尚潤潤，穆 珺

(1.首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院放射科，2.內(nèi)分泌科，北京 100032)

圖1 ROI測量示意圖 A.T2*WI(1為測量腎皮質(zhì)ROI；2為測量腎髓質(zhì)ROI)； B.R2*偽彩圖，雙側(cè)腎皮、髓質(zhì)分界清晰

我國糖尿病發(fā)病率逐漸增高，糖尿病腎病是造成終末期腎衰竭及糖尿病患者死亡的主要原因之一。與糖尿病腎病發(fā)病及進展相關的因素目前仍不完全清楚，普遍認為腎臟低氧是導致腎臟功能失調(diào)的主要病理生理因素[1]，且低氧是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的早期標志[2]。BOLD-MRI以組織內(nèi)去氧血紅蛋白作為成像基礎，可無創(chuàng)監(jiān)測人體組織的氧合水平。本研究采用BOLD-MRI檢測糖尿病患者在降血糖治療前后腎組織R2*值，探討糖尿病患者降血糖治療后腎髓質(zhì)氧合水平的變化及血糖與腎組織氧含量的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2017年12月于我院接受降血糖治療的23例2型糖尿病患者(糖尿病組)，男17例，女6例，年齡30～65歲，平均(50.3±10.4)歲。納入標準：①依據(jù)中國2型糖尿病防治指南(2013年版)中糖尿病診斷標準[3]診斷為2型糖尿病；②糖尿病病史<10年；③初次BOLD-MRI前空腹血糖>9 mmol/L，糖化血紅蛋白>7.5%，且降血糖治療前后血糖差值≥2 mmol/L；④MR檢查期間血壓≤130 mmHg/80 mmHg；⑤尿白蛋白與肌酐比值<30 mg/g。排除標準：①原發(fā)性腎臟疾病史(如腎臟腫瘤、慢性腎炎、單側(cè)腎及腎小管疾病等)；②泌尿系梗阻及泌尿系感染；③腎動脈狹窄；④糖尿病并發(fā)癥，如酮癥酸中毒、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等；⑤糖尿病以外的其他代謝性疾??；⑥重度慢性貧血；⑦MR檢查禁忌證。

收集同期年齡和性別與糖尿病組相匹配的23名健康志愿者(對照組)，男16名，女7名，年齡32～65歲，平均(47.3±9.5)歲。所有受試人員均自愿簽署知情同意書。本研究通過本院倫理委員會審查。

1.2 儀器與方法 采用GE Discovery 750W 3.0T超導型全身MR掃描儀，體部36AA2線圈。常規(guī)進行冠狀位T2WI、軸位DWI和MRA以除外腎臟及腎動脈器質(zhì)性病變。BOLD數(shù)據(jù)采集采用多梯度重聚回波序列，掃描斜冠狀位，TE 2.3～54.9 ms，共16個回波，TR 120 ms，NEX 1，層厚5 mm，間隔 0.5 mm，翻轉(zhuǎn)角30°，帶寬50 kHz，矩陣256×192，頻率編碼方向為上下方向，于呼氣末屏氣時進行掃描，每次屏氣時間為13 s。

對糖尿病組患者于降血糖治療前后各行1次腎臟MR檢查，對照組僅行1次腎臟MR檢查，掃描前禁食水至少8 h，每次掃描結(jié)束后測量并記錄受試者空腹指尖血糖水平。

1.3 圖像分析 采用GE AW 4.6工作站Functool及R2*map后處理軟件，獲得R2*偽彩圖。參考BOLD圖像，選取R2*偽彩圖腎臟皮、髓質(zhì)分界清、對比好的圖像，在以腎門為中心的前后至少4個層面中，于雙側(cè)腎臟的上、中、下極可明確區(qū)分皮、髓質(zhì)的區(qū)域，將ROI分別放置于腎皮質(zhì)及髓質(zhì)區(qū)域，盡量避開腎竇及血管結(jié)構(gòu)，大小約為18～22 mm2，確保同一患者不同部位的ROI形態(tài)、大小一致(圖1)；在腎皮、髓質(zhì)區(qū)域至少測量24個ROI的R2*值，計算并記錄皮、髓質(zhì)的R2*平均值。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s表示。糖尿病組與對照組間年齡的比較采用獨立樣本t檢驗，性別構(gòu)成的比較采用χ2檢驗。采用單因素方差分析比較糖尿病組降血糖前、降血糖后與對照組間腎皮質(zhì)、腎髓質(zhì)R2*值的差異，兩兩比較采用LSD法。采用配對樣本t檢驗比較各組皮質(zhì)與髓質(zhì)間R2*值的差異和糖尿病組降血糖前后血糖值的差異。對糖尿病組患者降血糖治療前、降血糖后及對照組受試者腎皮質(zhì)R2*值、髓質(zhì)R2*值與血糖值分別進行Pearson相關分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 2組間降血糖前后腎皮、髓質(zhì)R2*值比較(s-1，±s)

表1 2組間降血糖前后腎皮、髓質(zhì)R2*值比較(s-1，±s)

組別腎髓質(zhì)R2*值腎皮質(zhì)R2*值t值P值糖尿病組 降血糖前33.17±4.8817.25±0.7716.510<0.001 降血糖后29.11±3.8517.21±0.7115.341<0.001對照組29.02±3.4817.02±0.8817.769<0.001F值7.5890.563——P值0.0010.572——

圖2 患者男，49歲，糖尿病病史4年 A.T2WI示腎臟形態(tài)無異常； B.腎動脈MRA示雙側(cè)腎動脈無狹窄； C、D.降血糖治療前T2*WI、R2*偽彩圖顯示腎皮、髓質(zhì)分界清晰，空腹血糖 9.60 mmol/L，腎髓質(zhì)R2*值32.06 s-1、腎皮質(zhì)17.10 s-1； E、F.為降血糖治療后，T2*WI、R2*偽彩圖，空腹血糖6.50 mmol/L，腎髓質(zhì)R2*值29.16 s-1、腎皮質(zhì)17.66 s-1

2 結(jié)果

糖尿病組與對照組間年齡(t=0.769，P=0.446)、性別(χ2=0.107，P=0.743)差異均無統(tǒng)計學意義。糖尿病組降血糖治療前血糖值(11.51±2.26)mmol/L，降血糖后(7.29±1.36)mmol/L，差異有統(tǒng)計學意義(t=7.693，P<0.001)。

2.1 腎皮質(zhì)與腎髓質(zhì)R2*值比較 糖尿病組降血糖前、降血糖后及對照組腎皮質(zhì)R2*值均低于髓質(zhì)R2*值，差異有統(tǒng)計學差異(P均<0.001，表1、圖2)。

2.2 糖尿病組降血糖前、降血糖后與對照組腎臟R2*值比較 糖尿病組降血糖前、降血糖后與對照組間腎髓質(zhì)R2*值總體差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)；兩兩比較，糖尿病組降血糖前腎髓質(zhì)R2*值高于降血糖后和對照組(P均=0.001)，糖尿病組降血糖后腎髓質(zhì)R2*值與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.941)。糖尿病組降血糖前、降血糖后與對照組腎皮質(zhì)R2*值總體差異無統(tǒng)計學意義(P=0.572)。見表1。

2.3 糖尿病組腎臟R2*值與血糖的相關性 糖尿病組腎髓質(zhì)R2*值與血糖值呈正相關(r=0.365，P=0.002)；腎皮質(zhì)R2*值與血糖值無明顯相關性(r=-0.014，P=0.908)。

3 討論

BOLD-MRI是利用去氧血紅蛋白作為內(nèi)源性標記物，間接反映組織內(nèi)部氧含量的fMRI技術。具有順磁性效應的去氧血紅蛋白可擾亂血管周圍的微磁場，而磁場的不均一性可降低有效橫向弛豫時間(T2*)。組織氧含量降低后，去氧血紅蛋白含量升高，導致T2*值降低，表觀橫向弛豫率(R2*；R2*=1/T2*)升高，故R2*值與組織內(nèi)去氧血紅蛋白含量呈正相關，可間接反映腎組織氧含量[4]，1/T2*=1/T2+1/T2'(T2'為相關易感因素的影響)[5]。目前多采用R2*(R2*=1/T2*)間接評價組織氧含量的變化。組織氧含量降低后，去氧血紅蛋白含量升高，T2*值降低，R2*值升高；反之，組織氧含量升高，則R2*值降低，即R2*值與組織內(nèi)去氧血紅蛋白含量呈正相關，與組織氧含量呈負相關[6]。

本研究2組受試者腎皮質(zhì)的R2*值均低于髓質(zhì)R2*值，提示腎皮質(zhì)的氧含量高于髓質(zhì)。腎皮、髓質(zhì)的血流灌注異質(zhì)性很大，所有流經(jīng)腎臟的血液均灌注至腎皮質(zhì)，僅約10%至髓質(zhì)，且髓質(zhì)承擔大部分的重吸收任務，氧消耗量較大，故腎髓質(zhì)在生理狀態(tài)下即處于缺氧狀態(tài)[7]。正常情況下，腎髓質(zhì)氧分壓較低(約10～20 mmHg)，在血紅蛋白氧解離曲線中，處于快速上升階段；而皮質(zhì)氧分壓高(約50 mmHg)，處于緩慢上升階段，因此，即使髓質(zhì)氧含量輕微降低，也會導致去氧血紅蛋白濃度明顯升高，從而使腎髓質(zhì)的氧含量變化更易于被BOLD-MRI檢測到，而只有當腎皮質(zhì)氧分壓發(fā)生較大改變時，去氧血紅蛋白的濃度才會有所變化。本研究中糖尿病組降血糖前、后及對照組皮質(zhì)R2*值差異無統(tǒng)計學意義，提示各組間腎皮質(zhì)氧分壓差異較小。

本研究中，糖尿病患者經(jīng)降血糖治療后，腎髓質(zhì)R2*值較降血糖前明顯下降(P=0.001)至對照組水平(P=0.941)，提示降血糖治療后患者血糖降低，腎髓質(zhì)氧含量升高。腎組織氧含量與氧運輸及氧消耗之間的平衡有關，其中氧運輸由血流量及動脈氧含量決定，氧消耗主要由腎小管的重吸收決定。早期糖尿病患者腎臟處于高灌注、高濾過狀態(tài)，高血糖時腎小球濾過葡萄糖增多，腎小管通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白對鈉和葡萄糖重吸收增加，腎髓質(zhì)氧耗增加，使處于低氧狀態(tài)的腎髓質(zhì)進一步缺氧[8]。Ries等[9]用鏈脲霉素誘導建立實驗兔糖尿病模型，建模5天后采用BOLD-MRI證實腎臟各個區(qū)域均處于低氧狀態(tài)，以外髓的外條紋最為嚴重。dos Santos等[10]采用BOLD-MRI證實兔糖尿病模型腎皮質(zhì)及外髓氧含量降低，而Edlund等[11]發(fā)現(xiàn)糖尿病兔腎外髓內(nèi)條紋氧含量降低，其他區(qū)域無明顯變化。經(jīng)降血糖治療后，糖尿病患者血糖降低，腎小球?qū)ζ咸烟堑臑V過減少，腎小管對葡萄糖的重吸收也相應減少，因此腎髓質(zhì)的氧耗降低，使腎髓質(zhì)氧含量升高。

本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組腎髓質(zhì)R2*值與血糖值呈正相關(r=0.365，P=0.002)，而皮質(zhì)R2*值與血糖值無明顯相關性(r=-0.014，P=0.908)，與糖尿病患者經(jīng)降血糖治療后髓質(zhì)氧含量較前有改善、而皮質(zhì)并無明顯變化相符合。Economides等[12]采用BOLD-MRI測量早期糖尿病患者的腎皮質(zhì)氧含量，發(fā)現(xiàn)其與空腹血糖水平呈正相關，可能與試驗過程中影響R2*值的因素較多有關。Pohlmann等[6]認為R2*值受多種因素，包括血管體積分數(shù)、腎小管體積分數(shù)等的影響。

BOLD-MRI信號強度受多種因素的影響，如受試者的水化狀態(tài)、血鈉含量、血管容量、年齡、性別以及其他影響血紅蛋白氧解離曲線的因素(如體溫、紅細胞壓積、pH值等)[13]。BOLD信號對急性水負荷很敏感，可能因水不僅能減少腎小管轉(zhuǎn)運的氧消耗量，而且使去氧血紅蛋白容積分數(shù)下降，從而進一步降低R2*值，因此BOLD-MRI時必須限制受檢者的水攝入量。腎小管鈉重吸收是其耗氧的主要原因，即使短期飲食鈉攝入量改變也會影響腎髓質(zhì)的R2*值[14]。本研究中所有受試者接受MR檢查前至少禁食水8 h，以盡量減少對結(jié)果的影響。

總之，本研究結(jié)果顯示降血糖治療可以改善糖尿病患者腎髓質(zhì)的氧合狀況；采用BOLD-MRI可以觀察糖尿病患者降糖治療前后腎組織氧含量的變化。