劉沛巖

摘要：長期以來肺癌在我國癌癥發(fā)病中都占據(jù)著重要的地位，也是導(dǎo)致居民壽命減少的重要原因之一。吸煙作為一個公共社會問題，和肺癌發(fā)病之間的關(guān)系相對明確，本文結(jié)合了近些年來吸煙和肺癌發(fā)病的研究，對肺癌與吸煙之間的關(guān)系以及致病機(jī)制和預(yù)后關(guān)系進(jìn)行了綜述。

關(guān)鍵詞：肺癌 吸煙 發(fā)病機(jī)制 預(yù)后

肺癌是指由肺上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率一直居高不下，而當(dāng)前的手術(shù)切除和化療藥物并沒有能夠顯著提高肺癌患者的五年生存率。肺癌的發(fā)病原因多樣，但在我國引起肺癌發(fā)病尤其是男性患者發(fā)病的重要原因之一為吸煙。吸煙和肺癌發(fā)病的相關(guān)研究較多，也經(jīng)常會用來指導(dǎo)公共健康政策的制定。肺癌的臨床表現(xiàn)多樣，不同的病理類型臨床表現(xiàn)略有不同。其中和吸煙相關(guān)的，多發(fā)于中老年男性的鱗癌主要表現(xiàn)為刺激性咳嗽、咳痰。本文從吸煙和肺癌發(fā)病的關(guān)系、吸煙導(dǎo)致肺癌的機(jī)制、吸煙對肺癌患者預(yù)后的影響三個方面來探究吸煙在肺癌發(fā)病中的作用。

一、吸煙和肺癌發(fā)病的關(guān)系

吸煙是肺癌患者發(fā)病的主要危險因素之一[1]，吸煙與肺癌的關(guān)系也早已得到了臨床研究的證實(shí)[2]。然而吸煙不僅可以導(dǎo)致肺癌的發(fā)生，還可以增加肺癌的死亡風(fēng)險，減少患者的預(yù)期壽命。吸煙與肺癌患者的死亡率以及較短的預(yù)期壽命呈正相關(guān)。鄒小農(nóng)等[3]對全國范圍內(nèi)涉及超過35萬人的大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者死于肺癌的發(fā)病相對風(fēng)險明顯較高，并且因城市和農(nóng)村居民吸煙死于肺癌者壽命平均期望減少分別為18.5年和17.7年。并且這種由吸煙帶來的肺癌死亡率的增加和預(yù)期壽命的大幅度減少和性別無關(guān)。早期的臨床研究不僅證實(shí)了吸煙和肺癌發(fā)病之間的關(guān)系，同時還證明了吸煙與肺癌的不同病理類型明顯相關(guān)。吸煙者所患肺癌病理類型以鱗癌最為常見，而非吸煙者所患肺癌病理類型以腺癌最為常見[4]。此外也有研究發(fā)現(xiàn)在某些特殊人群中，吸煙對肺癌發(fā)生的作用并不一致。王剛等[5]通過對38099名吸煙男性研究發(fā)現(xiàn)，研究對象體內(nèi)的高敏C反應(yīng)蛋白水平越高，吸煙者患肺癌的風(fēng)險越高。當(dāng)高敏C反應(yīng)蛋白超過1mg/L時，患肺癌的風(fēng)險相應(yīng)增加1.37倍（p=0.017），而當(dāng)高敏C反應(yīng)蛋白超過3mg/L時，肺癌的發(fā)病風(fēng)險則升高了1.69倍（p<0.001）。該研究一定程度上說明了高敏C反應(yīng)蛋白升高可增加吸煙者患肺癌的風(fēng)險。然而另外一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，保持適當(dāng)?shù)捏w重對于降低吸煙者患肺癌的風(fēng)險是極為重要的。李放等[6]一項(xiàng)涉及42718名男性的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了年齡以及吸煙量等危險因素之外，相比于體重正常者，肥胖者肺癌的發(fā)病風(fēng)險減低。然而肥胖減少吸煙者患肺癌發(fā)病風(fēng)險的具體機(jī)制目前尚不清楚，有假說認(rèn)為可能和激素分泌和慢性炎癥的產(chǎn)生[7]有關(guān)。

吸煙患者群體肺癌發(fā)病率明顯升高，然而對于一些被動吸煙者，有研究發(fā)現(xiàn)其患肺癌的發(fā)病率也顯著高于完全不接觸煙草者。趙輝等[8]的一項(xiàng)涉及16項(xiàng)臨床研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，被動吸煙是中國非吸煙者肺癌發(fā)病的主要危險因素之一。劉志強(qiáng)等[9]對共計(jì)2606名患者和健康對照者的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，被動吸煙者患肺癌的發(fā)病率也明顯升高，其中非吸煙男性因工作場合導(dǎo)致的被動吸煙以及非吸煙女性因家庭環(huán)境導(dǎo)致的被動吸煙分別是其肺癌發(fā)病的主要危險因素。而我國目前吸煙人口較多，尤其是目前工作場合或者是家庭室內(nèi)控?zé)煷胧┹^差，導(dǎo)致我國目前被動吸煙群體較為龐大，因此采用更強(qiáng)有力的控?zé)熌Ｊ綄τ陬A(yù)防非吸煙者因被動吸煙帶來的肺癌發(fā)病增加有重要意義。而且?guī)缀跛械南嚓P(guān)研究都證實(shí)了戒煙對于吸煙者的減少肺癌發(fā)病的積極作用，劉志強(qiáng)[9]等還進(jìn)一步證實(shí)了戒煙超過10年可以將肺癌的發(fā)病風(fēng)險降低45.4%。因此積極鼓勵吸煙者戒煙不僅可以減少被動吸煙者患肺癌的機(jī)會，還可以很大程度的改善吸煙者的健康狀況。

二、吸煙導(dǎo)致肺癌的機(jī)制

煙草中含有多種致癌的化學(xué)物質(zhì)，其中起主要作用的包括尼古丁、亞硝胺、一氧化碳以及某些苯類物質(zhì)，這些致癌物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)之后生成相應(yīng)的自由基[10]直接損傷正常的肺組織細(xì)胞，尤其是造成細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)構(gòu)的損傷，導(dǎo)致基因突變或者修復(fù)異常。煙草導(dǎo)致的和肺癌發(fā)病相關(guān)的基因突變主要是K-ras基因和P53基因。K-ras基因是重要的原癌基因，其突變可導(dǎo)致細(xì)胞的增殖失去正常的調(diào)控，從而和癌癥發(fā)生有著密切關(guān)系。研究顯示相對于非吸煙人群，吸煙患者K-ras基因的第12位密碼子突變率明顯較高[11]，這種突變在一定程度上促進(jìn)了肺癌的發(fā)生。P53基因是機(jī)體主要的抑癌基因，在細(xì)胞分裂和增殖過程中起到監(jiān)督、調(diào)控作用，可以防止異?；蛲蛔兊膫鬟f，從而抑制腫瘤的發(fā)生，在絕大多數(shù)的腫瘤細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了P53基因的突變。也有研究發(fā)現(xiàn)相比于患肺癌的非吸煙者，吸煙者體內(nèi)P53突變率明顯較高[12]。除了吸煙本身對基因損傷造成的癌變率增加之外，近年來越來越多的研究集中在了個體基因的差異與吸煙之間的交互作用對肺癌發(fā)病的影響。細(xì)胞色素P450（CYP450）是機(jī)體內(nèi)主要的代謝酶家族之一，研究發(fā)現(xiàn)其部分亞型對于煙草中的苯類物質(zhì)的氧化代謝可以增強(qiáng)后者作為自由基的氧化活性，對細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的損傷增強(qiáng)[13]，誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生癌變。正常細(xì)胞發(fā)生癌變的重要過程之一為遺傳物質(zhì)在損傷之后沒有得到正確的修復(fù)，因此DNA損傷后的修復(fù)能力對于機(jī)體至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)X線交叉互補(bǔ)修復(fù)基因1表達(dá)的下游蛋白產(chǎn)物對損傷DNA的修復(fù)發(fā)揮著監(jiān)測作用，自然情況下該基因可有三種不同形式的變異，這些變異導(dǎo)致不同的蛋白產(chǎn)物形成，而不同的蛋白對于DNA損傷監(jiān)測的能力不一，從而導(dǎo)致了不同個體對于吸煙導(dǎo)致肺癌敏感性有差異[14]。

三、吸煙對肺癌患者預(yù)后的影響

雖然吸煙引起肺癌的發(fā)病風(fēng)險增加，但是有研究發(fā)現(xiàn)吸煙與否對肺癌患者的預(yù)后和生存率卻沒有顯著的影響。方美玉等[4]在對3751例肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)雖然吸煙組患者患肺癌合并結(jié)核、慢性支氣管炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病的風(fēng)險明顯高于非吸煙組（p=0.008，p=0.00），生存分析研究發(fā)現(xiàn)非吸煙組患者的中位生存期為15個月，優(yōu)于吸煙組患者的13個月（p=0.0021），然而兩組患者5年生存率卻沒有顯著差異（p=0.7）。王玉波等[15]的一項(xiàng)涉及411例肺癌患者圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)的研究卻認(rèn)為，相比于吸煙組，非吸煙組肺功能更好（p=0.000），雖然兩組患者早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.137），但后者病理組織分化程度高，預(yù)后也更好，并且兩組患者術(shù)后恢復(fù)情況也有著顯著的差異。吸煙組術(shù)后合并感染的概率明顯高于非吸煙者（p=0.04）。而這可能和長期的煙霧吸入引起肺部正常結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致的慢性支氣管炎有關(guān)，患者術(shù)后咳嗽咳痰能力下降，支氣管清理異物能力下降，從而易引起肺部感染。這一點(diǎn)在另外一項(xiàng)肺癌患者呼吸道致病菌的研究中也得到了證實(shí)。梁培強(qiáng)等[16]對287例肺癌合并痰培養(yǎng)細(xì)菌陽性的患者研究發(fā)現(xiàn)，吸煙患者革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)陽性率明顯高于非吸煙患者（p<0.05），并且白色念珠菌檢出率也更高（p<0.05）。并且對吸煙組患者呼吸道內(nèi)的病原菌進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其病原菌對常用抗生素的耐藥率明顯較高（p<0.05），且白色念珠菌對常用的抗真菌藥物如氟康唑的耐藥性也較高（p<0.05）。此外吸煙還可以導(dǎo)致肺癌患者體內(nèi)凝血功能亢進(jìn)，增加了患者血栓形成的風(fēng)險，并且體內(nèi)的高齡狀態(tài)和吸煙指數(shù)的增加有這么影響的正相關(guān)性[17]。

四、結(jié)語

吸煙不僅會增加個體罹患肺癌的風(fēng)險，也降低了吸煙者的預(yù)期壽命。吸煙與否對肺癌的不同病理類型以及預(yù)后都有著明顯的影響，但由于基因的異質(zhì)性，不同個體對煙草的敏感性不同，從而導(dǎo)致了吸煙者肺癌發(fā)病率的差異。由于煙草燃燒釋放的含有致癌物質(zhì)的氣體會在室內(nèi)空間流動，非吸煙者因此可被動吸煙，而被動吸煙也可以增加個體罹患肺癌的風(fēng)險，因此需要相關(guān)部門加強(qiáng)對煙草的控制以降低肺癌的發(fā)病率。

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（作者單位：南京市雨花臺中學(xué)）