耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌致兒童內(nèi)源性眼內(nèi)炎藥學監(jiān)護

徐磊，王軍慧，趙泉

(山東省煙臺毓璜頂醫(yī)院藥學部，煙臺 264001)

內(nèi)源性眼內(nèi)炎是指細菌或真菌通過血液循環(huán)播散進入眼內(nèi)，引起葡萄膜、視網(wǎng)膜及玻璃體等眼內(nèi)組織炎癥，占所有眼內(nèi)炎的2%～8%[1]。筆者對1例感染耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌患兒的眼內(nèi)炎的治療過程進行分析，探討其抗感染藥物的選擇。臨床藥師通過參與制定該患兒抗感染治療方案，為今后兒童在必要時選用喹諾酮類藥物治療提供理論依據(jù)。

1 病例概況

患兒，女，11歲，體質(zhì)量32 kg。因發(fā)熱4 d，左眼疼、視物不見1 d，于2017年11月2日急診入我院眼科住院治療?；純? d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.4 ℃，曾于當?shù)卦\所靜脈輸液治療(具體不詳)體溫降至正常，1 d前開始出現(xiàn)左眼疼痛、視物不見，伴有頭痛、惡心、嘔吐。既往腎病綜合征(激素依賴、頻復發(fā))病史6年，現(xiàn)給予潑尼松10 mg，隔日口服。2016年6月于我院確診膽囊結(jié)石并膽囊炎，給予美羅培南抗感染治療，病情好轉(zhuǎn)后出院?；純杭议L訴15 d前患兒曾有上腹部疼痛發(fā)作，自服消炎利膽片3片，每天3次，共服用 7 d，癥狀減輕后自行停藥?；純河蓄^孢噻肟過敏性休克史。入院體檢：左眼下方角膜可見長約1 mm的片狀混濁，前房絮狀滲出物，下方可見約1 mm前房積膿，晶體混濁，玻璃體重度混濁。體檢肝區(qū)輕微叩痛，右上腹有壓痛。血常規(guī)：中性粒細胞百分率79.9%；C-反應蛋白 89 mg·L-1；降鈣素原12.57 ng·mL-1。行腹部CT檢查，膽囊結(jié)石并膽囊炎。入院診斷：全眼球炎(左眼)，膽囊結(jié)石并膽囊炎，腎病綜合征。入院后4 h急行左眼玻璃體注射術(shù)，球內(nèi)注射萬古霉素2 mg(0.2 mL)加慶大霉素1 mg(0.1 mL)，術(shù)中抽取玻璃體淡黃色絮狀液，送細菌培養(yǎng)+藥敏試驗?；純喊橛心懩已浊腋腥局笜溯^高，加用全身抗感染治療藥物，選用美羅培南1.2 g+0.9%氯化鈉注射液200 mL，靜脈滴注，q8h，臨床藥師建議輸注時間延長至2 h。潑尼松10 mg，每天頓服；環(huán)丙沙星滴眼液1滴·h-1，妥布霉素地塞米松滴眼液1滴·h-1，術(shù)后滴眼。術(shù)后患者左眼前房炎癥略好轉(zhuǎn)。術(shù)后第2天體液免疫功能示：IgG 5.60 g·L-1、IgA 0.64 g·L-1、IgM 0.28 g·L-1，提示患兒免疫功能低下。術(shù)后第4天復查眼部B超：左眼球內(nèi)和球后形態(tài)較前變化不明顯，再行左眼玻璃體注射術(shù)?；純喝朐簳r玻璃體穿刺液細菌培養(yǎng)結(jié)果回示：耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(環(huán)丙沙星耐藥，阿米卡星耐藥，美羅培南敏感(MIC=4 mg·L-1)，頭孢哌酮/舒巴坦鈉敏感、頭孢曲松敏感)。術(shù)后第8天查眼部B超：左眼玻璃體腔內(nèi)密集點狀低回聲，左眼炎癥好轉(zhuǎn)不明顯。臨床藥師會診后建議調(diào)整用藥，加用環(huán)丙沙星注射液靜脈滴注(0.3 g，q12h)，術(shù)后第11天復查血常規(guī)：中性粒細胞百分率55.2%；C-反應蛋白 7.3 mg·L-1；降鈣素原0.039 ng·mL-1。術(shù)后第14天復查患者左眼穿刺液培養(yǎng)：無細菌生長。左眼視力1.3。眼科檢查：左眼結(jié)膜無充血，角膜透明，前房深度正常，房水清，瞳孔藥物性散大，對光反應靈敏，準予出院。出院帶藥環(huán)丙沙星片0.3 g，每天2次，口服6 d；環(huán)丙沙星滴眼液1滴，每天3次。

2 主要治療過程與藥學監(jiān)護

2.1美羅培南延長輸注時間合理性分析 患兒臨床診斷內(nèi)源性眼內(nèi)炎合并膽囊炎，其細菌培養(yǎng)結(jié)果為耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌，臨床選用美羅培南抗感染治療?？紤]患兒感染細菌為耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌，臨床藥師查找指南發(fā)現(xiàn)：現(xiàn)有的多重耐藥菌指南中均未提及耐碳青霉烯腸桿菌科細菌的治療方案，僅在國家衛(wèi)計委組織編寫的《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊》(2015)中提到關(guān)于碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌感染應選用碳青霉烯與多黏菌素類抗菌藥物[2-5]。該患兒藥敏結(jié)果顯示美羅培南MIC=4 mg·L-1，目前認為MIC≤8 mg·L-1時仍可選用美羅培南，使用時應大劑量給藥，并延長輸注時間至2～3 h[6-8]。因此患兒首選美羅培南，并采取大劑量、延長輸注時間的方法抗感染治療。美羅培南說明書中指出：用0.9%氯化鈉注射液溶解時，室溫下可放置6 h。臨床藥師查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)：美羅培南室溫下放置2 h，溶液有效濃度僅降低1.66%[9]，其含量標示百分量、pH值及溶液澄明度均無明顯變化，溶液性質(zhì)穩(wěn)定，可以延長輸注時間使用[10-11]。因此，延長輸注時不會對美羅培南的有效性、安全性造成影響，臨床可以延長輸注使用。

2.2選用美羅培南聯(lián)合環(huán)丙沙星治療眼內(nèi)感染合理性分析 該患兒診斷為內(nèi)源性眼內(nèi)炎，有研究指出美羅培南靜脈給藥后房水、玻璃體藥物濃度明顯高于常見致病菌的MIC90[12-13]。且美羅培南在膽囊中分布良好，因此首選美羅培南抗感染治療。但單用美羅培南治療患兒眼內(nèi)炎癥未能控制，該患兒眼部分泌物細菌培養(yǎng)為耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，僅對于環(huán)丙沙星及阿米卡星敏感。《耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊》中提到碳青霉烯類與其他抗菌藥物聯(lián)合治療方案效果優(yōu)于單藥治療。而阿米卡星對于血眼屏障的滲透性差，故不建議選用[14-15]。因此，臨床藥師建議加用對血眼屏障通過率較高的環(huán)丙沙星，增強眼部抗感染作用。靜脈注射環(huán)丙沙星半小時后，房水、角膜、虹膜-睫狀體、晶狀體中的藥物濃度超過大多數(shù)細菌的MIC90[16]。因此，環(huán)丙沙星因其在眼部的滲透性強、抗菌譜廣，對革蘭陰性菌感染的化膿性眼內(nèi)炎有較好的治療效果[17]。有研究顯示全身應用喹諾酮類藥物后玻璃體內(nèi)藥物濃度明顯高于局部應用[18]。綜上所述，該患兒選用美羅培南聯(lián)合環(huán)丙沙星治療眼內(nèi)炎合理。

2.3兒童選用環(huán)丙沙星抗感染治療安全性分析 然而，由于環(huán)丙沙星在動物和細胞實驗表明一定濃度的喹諾酮類藥物會造成軟骨細胞損傷，故國內(nèi)環(huán)丙沙星說明書對于18歲以下人群禁用。但是臨床藥師通過查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，國際上對于喹諾酮類藥物在兒童中的使用已有不同觀點。美國食品藥品管理局(FDA)已批準喹諾酮類藥物用于治療18歲以下復雜尿路感染和吸入性炭疽的治療。美國兒科學會支持兒童在無有效替代方案時可選用喹諾酮類藥物治療多藥耐藥病原菌的感染。同時大量文獻報道喹諾酮類藥物在兒童引發(fā)的關(guān)節(jié)痛發(fā)生率較低(1.5%～1.8%)，一般為輕至中度，且具有自限性，多數(shù)停藥后恢復[19-22]。一項涉及7000多例未成年患者使用喹諾酮類藥物長達12年的隨訪調(diào)查，均未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)損傷。另一系統(tǒng)性研究顯示，包括16 184例接受環(huán)丙沙星治療的患者其關(guān)節(jié)疾病發(fā)生率為1.6%，且所有病例均可通過停藥或減量等措施來改善癥狀[23]。故結(jié)合藥物敏感試驗結(jié)果、血眼屏障滲透性以及用藥安全性等諸多因素，臨床藥師建議加用環(huán)丙沙星抗感染治療。臨床藥師嚴密關(guān)注患兒用藥期間出現(xiàn)的關(guān)節(jié)癥狀，并在之后隨訪至患兒出院后7個月，未發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛等骨關(guān)節(jié)不良反應。

3 討論

臨床藥師通過熟悉患者既往病史、癥狀、體征及相關(guān)檢查，結(jié)合細菌培養(yǎng)結(jié)果分析可能病原菌，調(diào)整制定初始抗感染治療方案。在初始治療效果不佳時，根據(jù)藥敏結(jié)果及藥動學相關(guān)知識，并查閱大量相關(guān)文獻，建議延長美羅培南靜脈輸注時間；在初始治療效果不佳時，臨床藥師又建議靜脈加用眼中分布濃度高的環(huán)丙沙星注射液聯(lián)合美羅培南治療患兒內(nèi)源性眼內(nèi)炎。治療過程中適時監(jiān)測抗菌藥物的療效和藥物相關(guān)不良反應，并在治療結(jié)束后長期隨訪患兒，觀察環(huán)丙沙星對兒童骨關(guān)節(jié)的影響，在治療團隊中發(fā)揮臨床藥師的作用。