廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科，廣西 南寧 530023

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma,MM)是一種來(lái)源漿細(xì)胞的惡性腫瘤，骨髓瘤細(xì)胞在體內(nèi)克隆增殖，引起溶骨性的骨質(zhì)破壞；同時(shí)通過(guò)分泌克隆性免疫球蛋白，抑制正常免疫球蛋白的合成，臨床上常見合并有高鈣血證、腎衰竭、貧血、骨破壞以及骨髓瘤細(xì)胞髓外侵潤(rùn)所致的各種損害[1-2]。骨髓瘤骨病(Myeloma Bone Disease,MBD)是其最常見并發(fā)癥，高達(dá)80%的MM患者合并有骨相關(guān)疾病，表現(xiàn)多有骨痛、高鈣血癥、溶骨性骨質(zhì)破壞、病理性骨折及神經(jīng)壓迫等，嚴(yán)重影響MM患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間[3-4]。近年來(lái)，我們用毒結(jié)清口服液聯(lián)合VAD方案對(duì)MBD患者進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年7月至2017年12月在本院住院或門診治療的MM患者60例。全部患者診斷符合2015年《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[5]的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還符合以下條件：均以骨痛為主要表現(xiàn)，經(jīng)X線/CT發(fā)現(xiàn)有1處以上骨質(zhì)破壞病灶，其中有脊柱壓縮性骨折患者31例，有一處以上肋骨骨折患者10例；年齡在42～70歲。所有患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組30例，其中男性18例，女性12例；年齡42～69歲，平均(61.38±7.68)歲，臨床分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期20例；病程0.2～2.0年。平均(1.72±0.87)年；治療組30例，其中男性16例，女性14例；年齡44～70歲，平均(61.50±8.65)歲；臨床分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期21例；病程0.25～2.1年，平均(1.75±0.85)年。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、病程資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015年《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[5]活動(dòng)性(有癥狀)MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤；②血清和或尿出現(xiàn)單克隆 M 蛋白；③骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)：Ⅰ.靶器官損害表現(xiàn)(CRAB)：[C]校正血清鈣>2.75 mmol/L；[R]腎功能損害(肌配清除率<40 ml/min或肌酐>177 μmol/L)；[A]貧血(血紅蛋白低于正常下限20 g/L或<100 g/L)；[B]溶骨性破壞，通過(guò)影像學(xué)檢查(X線片、CT或PET-CT顯示1處或多處溶骨性病變 Ⅱ.無(wú)靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常(SLiM):[S]骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%；[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥100；[M]MRI檢查出現(xiàn)>1處5 mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③均以骨痛為主要臨床癥狀，X線/CT檢查發(fā)現(xiàn)有1處以上的骨質(zhì)破壞病灶；④主要器官功能基本正常，符合化療適應(yīng)癥；⑤無(wú)受試藥物過(guò)敏；⑥預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月；⑦患者及家屬均知情同意，自愿參與研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期或哺乳期婦女；②合并嚴(yán)重心肝腎疾病及不能耐受化療者；③合并有精神疾病或有智力障礙病史者；④無(wú)骨痛或骨質(zhì)破壞等骨病變；⑤合并有其他未治愈的惡性腫瘤或傳染性疾病者；⑥病例資料不全，不能評(píng)價(jià)療效者。

1.5 方法

1.5.1 對(duì)照組 采用VAD方案化療：長(zhǎng)春新堿0.4 mg/m2(廣東嶺南制藥有限公司，H20065857)，持續(xù)靜脈泵入(civ)24小時(shí)，第1～4天；阿霉素10 mg/m2(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，H44024360)，civ 24小時(shí)，第1～4天；地塞米松40 mg(河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司，H41020330)，靜脈滴注，第1～4天、9～12天、17～20天，在化療期間，患者常規(guī)給予止吐、護(hù)肝腎等支持性治療。每4周重復(fù)1次，共4個(gè)療程。

1.5.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加毒結(jié)清口服液口服(桂藥制字Z01060068)20 mL/支，每天3次，第1～20天連續(xù)服用，每4周重復(fù)1次，共4個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo) ①骨痛評(píng)價(jià)根據(jù)WHO數(shù)字疼痛分級(jí)法(NRS) 評(píng)估患者骨痛情況[6]：0為無(wú)痛；1～3為輕度疼痛；4～7為中度疼痛；8～10為重度疼痛。②各組治療前后血清β2微球蛋白(β2-MG)水平變化情況。

1.7 療效判定 參照中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效分析：分為完全緩解(Complete Response,CR)、非常好的部分緩解(Very Good Partial Response,VGPR)、部分緩解(Partial Response,PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(Progressive disease,PD)[5]。總有效率=(CR+VGPR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨痛評(píng)分比較 兩組治療后的骨痛評(píng)分較治療前均有明顯下降(P<0.05)；治療組治療后的骨痛評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

組別例數(shù)治療前治療后 對(duì)照組307.30±1.613.92±1.71△治療組307.36±1.36 2.66±1.31△*

注：與同組治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組血清β2-MG水平比較 兩組患者治療后的血清β2-MG水平均較治療前顯著下降(P<0.05)；治療組治療后的血清β2-MG水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清β2-MG水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組臨床療效比較 治療組有效率為76.67%(23/30)，對(duì)照組有效率為63.33%(19/30)。治療組的有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 (例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤患者常伴不同程度的骨質(zhì)損害，表現(xiàn)多為骨痛、病理性骨折、溶骨性破壞、高鈣血癥及脊髓壓迫等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。絕大部分的MM患者在發(fā)病初期或者疾病進(jìn)展過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)以骨痛、廣泛性骨質(zhì)疏松、溶骨性骨病變和病理性骨折為主要表現(xiàn)的骨髓瘤骨病(MBD)，可明顯增加患者的傷殘率和死亡率[2-7]。因此對(duì)MBD患者，及時(shí)早期采取緩解骨損害的治療方法，可明顯改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后[8-9]。

β2-微球蛋白(β2-MG)是一種由血小板和淋巴細(xì)胞分泌的單鏈非糖基化多肽，MM患者由于瘤細(xì)胞的增殖及腎功能的損害而導(dǎo)致血、尿β2-MG水平增高。β2-MG作為反映MM患者腫瘤負(fù)荷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其也可有效反映MM細(xì)胞的克隆及增殖活性[10]，臨床上常把β2-MG作為判斷MM病情進(jìn)展及預(yù)后的重要因素[11]。

VAD方案是非移植骨髓瘤患者有效的化療方案，具有價(jià)格低廉，起效快速，不損傷造血干細(xì)胞，骨髓抑制輕，可用于腎功能受損患者等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)初始治療及難治復(fù)發(fā)的患者均有一定效果[12]。VAD方案中的長(zhǎng)春新堿可通過(guò)腫瘤細(xì)胞微管蛋白干擾腫瘤細(xì)胞代謝，具有較廣泛的抗腫瘤活性[13]。阿霉素是蒽環(huán)類的抗菌藥，其可通過(guò)損傷DNA的結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的凋亡[14]。骨髓瘤細(xì)胞是由骨髓中的漿細(xì)胞惡變而來(lái)，MM往往對(duì)激素有較高的敏感性，糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡，殺傷淋巴系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞[15]。且激素的輔助治療有較明顯的止痛效果，可提高療效和延長(zhǎng)緩解時(shí)間[16]。

中醫(yī)認(rèn)為該病多因先、后天的虧虛、失養(yǎng)或病久體虛，導(dǎo)致脾腎不足，兼有風(fēng)寒濕毒或風(fēng)濕熱毒之邪侵襲體內(nèi)，導(dǎo)致氣血運(yùn)行失常，內(nèi)生痰瘀，痰瘀之邪，相互搏結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，經(jīng)脈筋骨失于濡養(yǎng)而發(fā)病。毒結(jié)清口服液是我院總結(jié)治療癌病驗(yàn)方，以健脾腎、化瘀毒立法組方的院內(nèi)制劑。我們前期的經(jīng)驗(yàn)提示，毒結(jié)清聯(lián)合化療能明顯改善MM患者的生活質(zhì)量，緩解骨痛，降低血鈣和CRP水平，較單純化療組的療效好[12]。

本研究結(jié)果提示：毒結(jié)清口服液聯(lián)合VAD化療方案能明顯改善MBD患者骨痛評(píng)分和降低血清β2-MG水平，臨床療效較好，值得臨床推廣應(yīng)用。