張方輝，劉鵬飛 ，崔英哲

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院磁共振室，哈爾濱 150001)

軟骨的退變丟失是最常見的與年齡相關(guān)的慢性關(guān)節(jié)疾病之一，表現(xiàn)為典型的關(guān)節(jié)疼痛及受累關(guān)節(jié)活動受限，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)尚無法治愈。目前，尚無有效治療軟骨丟失的藥物，且軟骨修復(fù)并不適用于所有軟骨退變患者，疾病晚期治療效果十分有限，因此，預(yù)防軟骨損傷對維持關(guān)節(jié)功能和避免殘疾至關(guān)重要。隨著社會老齡化的進(jìn)展，軟骨損傷的預(yù)防與社會經(jīng)濟(jì)的關(guān)系更加緊密，若在軟骨退變的可逆階段和軟骨組織丟失前檢測到損傷則較為理想。此外，可靠的評估軟骨質(zhì)量成像技術(shù)以及合理的生活方式，可預(yù)防軟骨退變的進(jìn)一步發(fā)展。

普通X線檢查對骨性改變(如骨贅、關(guān)節(jié)間隙變窄、骨質(zhì)疏松等)比較敏感，但對軟骨早期退變的診斷價值有限，通常發(fā)現(xiàn)時已進(jìn)展到中晚期[1]。關(guān)節(jié)鏡檢查為有創(chuàng)檢查，是診斷關(guān)節(jié)軟骨病變的金標(biāo)準(zhǔn)，可以直接觀察關(guān)節(jié)內(nèi)的軟骨組織損傷，但對操作者的技術(shù)要求較高，存在觀察視野盲區(qū)，無法觀察軟骨內(nèi)部異常等缺點[2]。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)為無創(chuàng)性檢查，具有多參數(shù)、多方位、多序列的特點，能夠準(zhǔn)確顯示關(guān)節(jié)軟骨和其他關(guān)節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)的改變情況?，F(xiàn)就多種MRI技術(shù)對診斷和評價關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)及其早期退變的研究進(jìn)展予以綜述。

1 關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)及其早期退變

透明關(guān)節(jié)軟骨的大分子網(wǎng)絡(luò)樣支架主要由膠原蛋白和蛋白聚糖組成。在生理條件下，透明關(guān)節(jié)軟骨中的膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可以抗機械應(yīng)力的剪切力和壓力，并均勻承載整個關(guān)節(jié)的載荷。健康關(guān)節(jié)軟骨中，軟骨細(xì)胞占軟骨總質(zhì)量的4%，其余主要由水(占總質(zhì)量的65%～85%)和細(xì)胞外基質(zhì)組成，由于軟骨細(xì)胞很少，故其自然愈合能力非常有限[3]。關(guān)節(jié)軟骨的細(xì)胞外基質(zhì)由糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)(占總質(zhì)量的3%～10%)和Ⅱ型膠原(占總質(zhì)量的15%～20%)組成[4]。GAG是細(xì)胞外基質(zhì)的重要結(jié)構(gòu)成分，占軟骨體積的20%，GAG含有帶負(fù)電荷的羧基和硫酸鹽基團(tuán)，與陽離子相互作用，將水吸引到軟骨中，Ⅱ型膠原相互交叉形成網(wǎng)絡(luò)樣結(jié)構(gòu)，GAG嵌入其中[3]。

關(guān)節(jié)軟骨由表面至髓腔可分為表層、中間層、放射層和鈣化層。骨軟骨交界處，稱為鈣化層，可將軟骨附著到軟骨下骨；深軟骨層(也稱為放射層)中，膠原纖維的走向垂直于關(guān)節(jié)表面，與高度各向異性膠原纖維有關(guān)；在中間層，膠原纖維取向變?yōu)樾毙?，具有提高并抵抗剪切力的能力；表層膠原纖維的取向則大部分平行于關(guān)節(jié)表面，不同分層提供不同類型應(yīng)力的抵抗力，因此軟骨成分在整個關(guān)節(jié)中的分布存在空間變化，取決于特定關(guān)節(jié)區(qū)域發(fā)生的特定應(yīng)力。如承重軟骨中，存在相對較厚的放射層區(qū)域，以承受強壓縮載荷；而更周邊區(qū)域，中間層相對較厚，以抵抗此區(qū)域的強剪切力[4]。

關(guān)節(jié)退變通常首先發(fā)生透明軟骨的生化變化，軟骨組成成分丟失和軟骨含水量增加，而膠原成分保持不變，是關(guān)節(jié)軟骨退化的第1個生化指標(biāo)，隨后膠原基質(zhì)組織減少，此過程通常被認(rèn)為是軟骨退化的早期表現(xiàn)，發(fā)生在軟骨損傷形態(tài)學(xué)變化(如磨損或變薄)前。

2 關(guān)節(jié)軟骨退變的MRI診斷與評價

2.1磁共振T2映射與T2*映射 橫向弛豫時間取決于組織特性，T2映射通過多層面多回波時間測量T2加權(quán)圖像，并用指數(shù)衰減曲線擬合數(shù)據(jù)獲得T2值，T2值具有依賴水和膠原蛋白含量以及細(xì)胞外基質(zhì)的特性，可用于測量軟骨退變[5-7]。T2*映射與T2映射類似，但使用梯度回波信號代替自旋回波信號[5]。T2*映射的主要優(yōu)點是圖像采集時間短，并可在合理的采集時間內(nèi)獲取高分辨同向3D影像[7]。一般認(rèn)為，T2值越高，T2*值越低，關(guān)節(jié)軟骨退變越嚴(yán)重，當(dāng)軟骨細(xì)胞外的基質(zhì)膠原被破壞或軟骨細(xì)胞內(nèi)水含量增加時，T2值延長，T2*值則相反[8]。Li等[9]對使用不同線圈和系統(tǒng)以及不同部位的軟骨T1ρ和T2映射測量的穩(wěn)定性進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，T2映射的體內(nèi)掃描效值離散系數(shù)約為4.4%，表明其具有良好的穩(wěn)定性和重復(fù)性。Gallo等[10]通過對髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展者與非進(jìn)展者18個月的縱向研究發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展者較非進(jìn)展者T2映射基線值顯著提高，特別是股骨軟骨后上部和前部。Kijowski等[11]將T2映射添加到常規(guī)3.0 T MRI掃描膝關(guān)節(jié)軟骨損傷的檢測方案發(fā)現(xiàn)，其靈敏度從74.6%提高到88.9%，特異度未見明顯降低，表明其具有一定臨床價值。Su等[12]對前交叉韌帶損傷后和手術(shù)重建前的T2值與臨床結(jié)果的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，T2值與膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎評分高度相關(guān)，可幫助臨床醫(yī)師對損傷后的結(jié)果進(jìn)行分級，完善患者管理。

Ellermann等[13]利用T2*映射測量髖關(guān)節(jié)軟骨發(fā)現(xiàn)，正常軟骨的T2*弛豫時間顯著高于退變軟骨，并確定28 ms的T2*映射值為受損軟骨的閾值，關(guān)節(jié)鏡驗證其區(qū)分正常和受損軟骨的陽性率為91%，假陽性率為13%。此外，測量間盤髓核T2映射、T2*映射、T1ρ值的結(jié)果表明，T2*映射值與Pfirrmann分級具有良好的相關(guān)性，能夠檢測椎間盤的早期退變[14]。

綜上所述，T2映射和T2*映射具有良好的重復(fù)性和準(zhǔn)確性，適用范圍廣，主要缺點是易感性偽影和魔角效應(yīng)，實際診斷中容易產(chǎn)生主觀偏差，尚需進(jìn)一步改進(jìn)[15]。超短回波時間T2*映射可以對具有短橫向弛豫時間的組織進(jìn)行成像，并允許對掃描時間更短的T2組織(如鈣化的深層軟骨)進(jìn)行掃描，探索骨與軟骨交界處，但由于空間分辨率和信噪比較低，目前應(yīng)用仍有限[16-17]。

2.2軟骨磁共振延遲增強掃描(delayed gadolinium enhanced magnetic resonance imaging of cartilage，dGEMRIC) dGEMRIC是靜脈內(nèi)注射二乙三胺五乙酸釓(gadolinium diethyl trilamge-pentoacetic acid，Gd-DTPA)后使用T1映射技術(shù)進(jìn)行掃描[18]。T1映射在dGEMRIC中起空間分布可視化的作用。軟骨內(nèi)蛋白多糖和相關(guān)糖胺聚糖含有帶負(fù)電的羧基和硫酸基團(tuán)，靜脈注射帶負(fù)電荷的Gd-DTPA2-后，兩者相互排斥。利用T1映射掃描，通過測量T1值間接計算dGEMRIC值，由于健康軟骨內(nèi)糖胺聚糖含量多，Gd-DTPA2-濃聚少；而退化軟骨基質(zhì)糖胺聚糖含量少，Gd-DTPA2-濃聚多，因而退化軟骨縱向弛預(yù)時間縮短，T1值低，相應(yīng)區(qū)域dGEMRIC值低[19]。

van Tiel等[20]的研究證明，dGEMRIC可以測量軟骨內(nèi)GAG含量，并通過GAG的分布及含量觀察軟骨的退變、進(jìn)展及修復(fù)過程。軟骨內(nèi)GAG含量與dGEMRIC指數(shù)之間有良好的相關(guān)性和重復(fù)性[21]。dGEMRIC可與T2映射結(jié)合使用，并在一次檢查中獲得有關(guān)GAG和膠原蛋白的信息，有利于提高對軟骨早期退變的檢查效率[22]。此外，將dGEMRIC用于股骨髖臼撞擊綜合征手術(shù)治療隨訪的軟骨組織的無創(chuàng)評估顯示，術(shù)后1年隨訪時，與未手術(shù)患者相比，dGEMRIC值顯著降低，證明了利用dGEMRIC監(jiān)測軟骨修復(fù)的可行性[23]。用dGEMRIC測量43例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者GAG消耗的結(jié)果顯示，dGEMRIC值與滑膜炎的嚴(yán)重程度相關(guān)[24]。使用dGEMRIC無創(chuàng)評估人類退行性椎間盤GAG含量的研究證明了該技術(shù)應(yīng)用臨床研究的可行性[25]。

目前，dGEMRIC仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的掃描協(xié)議，如何評估檢查前患者身體活動標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一[26]。此外，dGEMRIC造影劑潛在的副作用尚未確定，例如是否造成腎功能不全患者的腎臟纖維化以及造影劑是否會在腦和其他組織中沉積，但該技術(shù)對軟骨生理及病理狀態(tài)仍具有很高的研究價值，尚有待進(jìn)一步的研究[27]。

2.3磁共振鈉成像 磁共振鈉成像與dGEMRIC類似，與軟骨中蛋白聚糖固定電荷密度相關(guān)，蛋白聚糖帶負(fù)電荷，可吸引帶正電荷的Na+，用于軟骨變性的早期檢測[28]。軟骨中的低Na+濃度、低Na+磁旋比及短縱向弛豫時間給鈉信號的檢測造成困難，并導(dǎo)致圖像低信噪比，采集時間長，因此，磁共振鈉成像需要具有高磁場梯度的磁場(如3.0 T和7.0 T)以及特殊的射頻脈沖線圈[29]。

綜上所述，磁共振鈉成像硬件要求高和信噪比有限導(dǎo)致其臨床應(yīng)用有限。有研究已經(jīng)進(jìn)行了1.5 T成像，但大多數(shù)研究是在3.0 T或更高場強下進(jìn)行，且只專注于軟骨組織修復(fù)和骨關(guān)節(jié)炎成像[30]。與dGEMRIC相比，磁共振鈉成像不需要注射對比劑，且對蛋白多糖具有較高的特異性，隨著射頻線圈及高磁場技術(shù)的發(fā)展，鈉成像將有望廣泛的應(yīng)用。

2.4磁共振糖胺聚糖化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(glycosaminoglycan chemical exchange saturation transfer，gagCEST)成像 gagCEST成像已用于評估軟骨GAG含量的定性和定量研究?；瘜W(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移可以檢測化學(xué)交換后水的信號強度，從而檢測軟骨組織中的GAG[31]。gagCEST成像通過施加特定頻率的偏共振射頻預(yù)飽和脈沖使水質(zhì)子和溶質(zhì)質(zhì)子進(jìn)行化學(xué)交換，通過檢測水的信號強度觀察GAG的信息。GAG有酰胺質(zhì)子和羥基質(zhì)子2個可交換質(zhì)子位點，與GAG的酰胺質(zhì)子相比，羥基質(zhì)子濃度較高，化學(xué)交換更快，故通常用于測量gagCEST效應(yīng)。

GagCEST成像已應(yīng)用于人體的各部位，如膝關(guān)節(jié)[32]、椎間盤[31]、踝關(guān)節(jié)[33]等部位。將gagCEST技術(shù)與其他評估軟骨質(zhì)量的技術(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，脛骨軟骨gag-CEST值與T1ρ結(jié)果之間呈負(fù)相關(guān)[33]；行膝關(guān)節(jié)[32]和退變椎間盤[31]gagCEST掃描發(fā)現(xiàn)，gagCEST和T2值之間存在相關(guān)性；此外，在7.0 T條件下，gagCEST與鈉成像之間存在高度相關(guān)性[34]。

研究表明，gagCEST成像可在臨床實踐中檢測軟骨病變，并可區(qū)分人類膝關(guān)節(jié)不同的軟骨區(qū)域[35-36]。與健康組織相比，病灶區(qū)域的gagCEST值明顯不同[37]。在人類椎間盤退變中，gagCEST值的降低與軟骨退變和腰痛有關(guān)[38]。此外，gagCEST證明不同小關(guān)節(jié)生長角度可能與腰椎間盤的早期退變有關(guān)[39]。

目前，為提高gagCEST掃描質(zhì)量技術(shù)已進(jìn)行了相關(guān)研究，采用不同算法對B0和B1場不均勻性校正進(jìn)行研究[40]。由于gagCEST成像的采集時間長，采用運動校正技術(shù)可極大地提高成像效率，縮短成像時間，并在12例腰椎間盤患者CEST成像結(jié)果中得到證實[41]。但gagCEST成像易受磁化傳遞效應(yīng)的影響，在7.0 T條件下，采用均勻磁化轉(zhuǎn)移方法進(jìn)行膝關(guān)節(jié)掃描，可以檢測到無磁化傳遞效應(yīng)的CEST信號[42]。隨著gagCEST掃描技術(shù)的不斷提高，gagCEST成像的應(yīng)用將更加廣泛。

2.5磁共振自旋鎖定成像 T1ρ是測量旋轉(zhuǎn)框架中自旋晶格弛豫時間的技術(shù)，是對含有蛋白聚糖區(qū)域含量變化敏感的MRI技術(shù)[43]。T1ρ量化了運動受限水分子與其局部大分子環(huán)境之間的相互作用。關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)中的大分子限制了水分子的運動，當(dāng)軟骨基質(zhì)損傷時，蛋白聚糖丟失，導(dǎo)致T1ρ測量升高。

骨關(guān)節(jié)炎的特征是關(guān)節(jié)軟骨的逐漸喪失。有研究認(rèn)為，蛋白聚糖基質(zhì)的顯著丟失早于軟骨損失和骨關(guān)節(jié)炎癥狀的出現(xiàn)[44]。Li等[45]利用3.0 T比較10名健康志愿者和9例骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)軟骨T1ρ值發(fā)現(xiàn)，在各軟骨感興趣區(qū)域內(nèi)，骨關(guān)節(jié)炎患者T1ρ值明顯高于健康志愿者，骨關(guān)節(jié)炎T1ρ平均值為(53.06±4.60) ms，健康志愿者T1ρ平均值為(45.04±2.59) ms，P=0.002，證實了T1ρ對判斷骨關(guān)節(jié)炎患者與正常人群軟骨成分差異的有效性。Stahl等[46]發(fā)現(xiàn)，骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨T1ρ值較健康者高，與T2值相比，T1ρ可在更多感興趣區(qū)域顯示組間差異；與T2映射相比，T1ρ對軟骨退變更敏感，且與Regatte等[47]的研究結(jié)論一致。

T1ρ對軟骨退變的研究價值亦得到了病理研究的支持，Li等[48]選取5例接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的骨關(guān)節(jié)炎患者和20名健康正常志愿者截取股骨正常或接近正常的軟骨厚度感興趣區(qū)域進(jìn)行對比的研究表明，早期骨關(guān)節(jié)炎患者股骨內(nèi)側(cè)后髁處的T1ρ值明顯高于對照組(P=0.043)；剩余髁突樣本中，病例組和正常對照組T1ρ值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但早期骨關(guān)節(jié)炎患者存在較高T1ρ值的趨勢。近年來，將T1ρ應(yīng)用于股骨髖臼撞擊綜合征的研究逐漸增多，Samaan等[49]測量股骨髖臼撞擊綜合征受損區(qū)域T1ρ值后，與髖關(guān)節(jié)造影結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)，兩者具有高度一致性。Anwander等[50]對無癥狀個體髖關(guān)節(jié)局部畸形者T1ρ值的研究發(fā)現(xiàn)，與髖關(guān)節(jié)形態(tài)正常者相比，髖關(guān)節(jié)局部畸形者軟骨T1ρ值明顯增高。此后，Anwander等[51]對股骨髖臼撞擊綜合征患者易損軟骨區(qū)域的T1ρ掃描發(fā)現(xiàn)，T1ρ值升高區(qū)域與易損區(qū)域高度一致。由此可見，T1ρ可作為軟骨退變的定量生物標(biāo)志，有助于定量評估蛋白多糖的消耗。T1ρ成像技術(shù)對磁場均勻度要求較高，且易出現(xiàn)圖像偽影和量化誤差，給常規(guī)臨床實踐帶來很大困難。

3 小 結(jié)

軟骨退變的早期診斷對疾病的發(fā)生發(fā)展、預(yù)防和治療具有重要的社會意義，可減輕患者的疾病痛苦，并降低社會醫(yī)療成本。MRI提供的無創(chuàng)非侵入式診斷手段，可成為軟骨退變的有力診斷工具。目前，關(guān)節(jié)軟骨退變的最佳檢查技術(shù)是T2弛豫時間映射，具有較好的有效性和重復(fù)性，可預(yù)測軟骨退變和軟骨損傷。dGEMRIC需要使用對比劑，潛在風(fēng)險尚未完全明確。磁共振鈉成像和gagCEST具有廣泛的應(yīng)用前景，但需要復(fù)雜的高場成像，尚不能大規(guī)模臨床應(yīng)用。T1ρ是一種成像生物標(biāo)志物，相關(guān)技術(shù)正在研究中。綜上所述，隨著關(guān)節(jié)軟骨檢測技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用，將為軟骨退變的早期診斷、預(yù)防和治療提供幫助。