余紅波綜述，符策崗，王俊杰審校

0 引 言

絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis, CA)引起孕婦早產(chǎn)、短時(shí)間內(nèi)引起膿毒血癥、多器官功能衰竭甚至死產(chǎn)等等并發(fā)癥[1-2]。此外，還可引起胎兒窒息、早發(fā)型新生兒敗血癥(early onset neonatal sepsis, EONS)或者腦癱等等嚴(yán)重并發(fā)癥。目前臨床上診斷CA主要依靠孕婦高熱、膿性分泌物、腹痛、母體或胎兒的心動(dòng)過速等癥狀，治療主要以抗生素的應(yīng)用結(jié)合適宜的分娩為主[1]。CA早期診斷及治療可大大降低并發(fā)癥的產(chǎn)生。本文就CA的發(fā)病率、感染源、診斷、并發(fā)癥、治療等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 CA的發(fā)病率

CA發(fā)病的潛在因素包括：孕婦長(zhǎng)時(shí)間的勞作和胎膜早破，過多的陰道檢測(cè)、剖腹產(chǎn)、子宮張力減弱、產(chǎn)后出血以及產(chǎn)后傷口感染(細(xì)菌/病毒)等等。19世紀(jì)末，足月妊娠者CA發(fā)病率大約2%～4%，早產(chǎn)大約40%～70%。近年的數(shù)據(jù)顯示，目前大約1/30的孕產(chǎn)婦發(fā)生CA，其中25%的患者會(huì)引起早產(chǎn)[3]。CA還與孕周有關(guān)，孕期在21～24周CA的發(fā)病率約67%，31～36周CA發(fā)病率明顯下降，約22%。在如此高的發(fā)病率的情況下，約20%的胎兒會(huì)并發(fā)新生兒敗血癥[4]。

2 CA的感染源

CA發(fā)病與陰道或?qū)m頸處的病源上行性感染合并胎膜破損密切相關(guān)。此外還與血源性感染和直接感染(羊水穿刺、絨毛膜取樣或其他胎兒檢測(cè))有關(guān)，但發(fā)生率低。感染源主要是細(xì)菌、病毒、真菌、支原體。致病源在不同人群和地域中有明顯差異，主要的病原物包括：尿素支原體、沙眼衣原體、淋病奈瑟菌、人型支原體、B組鏈球菌、陰道毛滴蟲、陰道加德納菌、擬桿菌屬、大腸桿埃希菌等等[5]。大量的研究證實(shí)，細(xì)菌和病毒感染是CA的主要病因。研究發(fā)現(xiàn)，巨細(xì)胞病毒、腺病毒、腸道病毒、呼吸道病毒參與CA的發(fā)病，且在75%的CA患者胎盤發(fā)現(xiàn)有腺病毒的感染。雖然，證實(shí)了病毒和CA發(fā)病有關(guān)，但是病毒在CA致病上的作用十分有限的[6]。與CA發(fā)病有關(guān)的真菌主要包括：白色念珠菌、熱帶念珠菌和假絲酵母菌。研究發(fā)現(xiàn)，真菌感染主要與長(zhǎng)期使用子宮內(nèi)避孕裝置、羊膜穿刺和胎膜完整性受損有關(guān)。雖然陰道感染的念珠菌僅有0.8%會(huì)擴(kuò)散到子宮內(nèi)并引起CA，但真菌引起的羊膜感染后果是相當(dāng)嚴(yán)重的，75%的早產(chǎn)都與念珠菌感染有關(guān)[7]。支原體的毒性很小，感染后也缺乏典型的臨床表現(xiàn)，在CA發(fā)病機(jī)制中并不發(fā)揮主導(dǎo)作用。盡管大量的研究證實(shí)，CA患者都存在細(xì)菌伴隨/不伴隨病毒感染，但是細(xì)菌和病毒的感染并不足以引起CA的發(fā)病。而是在細(xì)菌和病毒感染的基礎(chǔ)上引起的免疫反應(yīng)才發(fā)揮決定性的作用，是CA、早產(chǎn)和胎膜早破的主要原因[6]。

3 CA的臨床診斷

CA的診斷主要是依據(jù)臨床癥狀和組織學(xué)變化。主要的表現(xiàn)是孕婦持續(xù)的高溫(>38 ℃)伴隨腹痛、子宮壓痛、膿/臭分泌物、母體心動(dòng)過速(>100次/min)、胎兒心動(dòng)過速(>160次/min)、血液白細(xì)胞增高(>15 000個(gè)細(xì)胞/mm3)等等。排除其他原因引起的孕婦體溫升高的情況下，體溫>38 ℃對(duì)CA的診斷具有重要的診斷意義[6]。CA的組織學(xué)變化，主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并壞死，羊膜基底層增厚，絨毛膜膿腫伴隨病情的發(fā)展而變化[6]。然而，在臨床診斷CA上，組助學(xué)變化并不能完全的說明問題。在對(duì)139位CA確診患者的研究中發(fā)現(xiàn)，組織學(xué)變化大約有1/3與臨床癥狀并不相符，并不能準(zhǔn)確地反應(yīng)病情的嚴(yán)重性[6]。

4 CA的并發(fā)癥

CA對(duì)母嬰均可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥。對(duì)于母體，主要的臨床表現(xiàn)主要也反復(fù)的高熱、腹痛、早產(chǎn)等等。對(duì)于胎兒往往引起短期或長(zhǎng)期的并發(fā)癥，且后果都相當(dāng)嚴(yán)重。伴隨胎兒免疫反應(yīng)綜合征的胎兒CA并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增高，即使及時(shí)給予抗生素治療，發(fā)病率依然很高，最終引起死胎或者新生兒夭折[8]。CA并發(fā)早期新生兒敗血癥常常引起多器官功能衰竭，并引起呼吸衰竭血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等癥狀，如果新生兒能存活下來，也常常伴隨長(zhǎng)期的肺病和神經(jīng)功能損傷，早產(chǎn)兒更為嚴(yán)重[9]。

CA能引起新生兒早產(chǎn)、新生兒膿毒血癥、大腦損傷、肺疾病、呼吸窘迫綜合征、支氣管肺炎等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。早產(chǎn)是CA最常見的并發(fā)癥，一項(xiàng)關(guān)于871名妊娠婦女的研究證實(shí)，對(duì)比正常孕婦，CA患者早產(chǎn)發(fā)生率要高出2倍[10]。不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)這些早產(chǎn)患者常常伴隨白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素1、前列腺素、腫瘤壞死因子α分泌增加。CA與新生兒敗血癥的發(fā)病率緊密相關(guān)，其中主要的致病菌有：大腸桿埃希菌和B型鏈球菌。CA伴發(fā)敗血癥的幾率約1%～3%，這已經(jīng)10倍于其他所有病因引起的新生兒敗血癥的概率[11]。CA還能引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，包括腦室內(nèi)出血和腦室白質(zhì)軟化病，并給新生兒帶來終身的嚴(yán)重影響[12-13]。目前關(guān)于CA與新生兒肺病的關(guān)系眾說紛紜，主要體現(xiàn)在兩種疾?。盒律鷥汉粑狡染C合征(respiratory distress syndrome, RDS)和支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonarydysplasia, BPD)。有假說認(rèn)為，未出生前的炎癥反應(yīng)能促進(jìn)肺部的發(fā)育，并刺激肺部表面活性物質(zhì)的生成。也有研究證實(shí)，CA常常伴隨RDS發(fā)生率的降低。但是，也有相反的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，23%CA患者并發(fā)了RDS，相比之下對(duì)照組發(fā)病率為0%[14]。但也有研究提出，CA和RDS的發(fā)病并不存在聯(lián)系。有觀點(diǎn)認(rèn)為，CA引起的炎癥反應(yīng)能引起肺部的畸形發(fā)育，從而導(dǎo)致BPD，并證實(shí)CA組織學(xué)病變與BPD的發(fā)生率呈正相關(guān)[15]。但是，相反的報(bào)道卻發(fā)現(xiàn)，529中伴隨CA炎癥反應(yīng)的新生兒，BPD的發(fā)生率卻明顯降低[16]。因此，CA與RDS和BPD的關(guān)系依然很神秘，仍需投入更多的研究。

5 CA的治療

CA的治療主要是針對(duì)子宮內(nèi)容物應(yīng)用抗生素以及陰道條件允許下的盡早分娩。抗生素治療能顯著改善胎兒心動(dòng)過速，并降低并發(fā)癥發(fā)生率?？股刂委熾m然不能完全控制感染，但是在防治CA在分娩前的進(jìn)一步惡化發(fā)揮重要的作用[1]。CA依然是臨床上引起死胎的一大原因，因此，及時(shí)的診斷和治療最為關(guān)鍵。

CA治療中抗生素選用主要考慮抗生素覆蓋的范圍[1]。但是，CA感染源在不同人群和地理上也有所差異，其中尿素支原體感染47%、支原體屬30%、陰道加德納菌25%、擬桿菌屬30%、革蘭陰性桿菌屬的大腸埃希菌8%和B族鏈球菌15%[5]。其中B族鏈球菌在全球中具有普遍的流行性和變異性[17]。這些感染源主要是生殖器微生物，能引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。在治療CA時(shí)，依據(jù)經(jīng)驗(yàn)，選用覆蓋這些潛在感染源的抗生素[18]。目前常用的CA抗生素治療方案是青霉素或者慶大霉素，與克林霉素或甲硝唑聯(lián)合使用[1, 5]。然而上述方案都不覆蓋支原體這一與CA發(fā)病普遍相關(guān)的病原。此外，慶大霉素在臨床上實(shí)際也非一線用藥，要考慮到慶大霉素產(chǎn)前使用對(duì)胎兒和產(chǎn)后對(duì)母乳喂養(yǎng)的影響[5, 19]。人們嘗試鑒定抗生素在治療CA方面的優(yōu)越性，但是結(jié)果并不盡人意。因此，當(dāng)前用于治療CA的抗生素方案，并不是絕對(duì)的科學(xué)，仍需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)，以探索更為恰當(dāng)?shù)闹委煼绞絒20]。

抗菌治療中，最擔(dān)心的是遇到耐藥菌。CA治療中，也有相關(guān)報(bào)道提到了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的病例，但是目前還沒關(guān)于萬古霉素耐藥腸道菌感染的報(bào)道。這兩類情況在臨床治療CA上應(yīng)當(dāng)被臨床工作者充分的考慮，尤其是在CA患者抗生素治療后依然反復(fù)出現(xiàn)高體溫的情況。

治療CA實(shí)質(zhì)上是一大挑戰(zhàn)，正確的診斷是難題的第一步，孕產(chǎn)婦高溫、母體或胎兒心動(dòng)過速和化膿性分泌物都是診斷CA的關(guān)鍵[21]。分娩后對(duì)胎盤的組織學(xué)鑒定和羊水的微生物測(cè)試，均能有效幫助診斷CA，但是臨床的應(yīng)用比較受限，尤其的針對(duì)收入相對(duì)低的國(guó)家或者家庭[21]；且以上方式也并不不能作為診斷CA的金標(biāo)準(zhǔn)[22]。盡管CA與早產(chǎn)有密切的內(nèi)在聯(lián)系，但是也不能以此為依據(jù)就對(duì)未足月、胎膜未破、缺乏明顯感染癥狀的孕產(chǎn)婦進(jìn)行抗生素治療，以期待能起到預(yù)防CA的作用[23]。目前抗生素治療CA的方案也不完美卻安全有效，能有效地降低胎兒呼吸窘迫綜合征、感染和死亡的發(fā)生率[24]。此外，給予孕產(chǎn)婦恰當(dāng)?shù)目股刂委熌茱@著改善B族鏈球菌感染引起的新生兒疾病。在抗生素過敏的情況下，青霉素用于治療CA是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。因此，分娩時(shí)抗生素的使用能對(duì)治療EONS具有顯著的作用，且降低ENOS的發(fā)病率[25]。

大量的抗生素被證實(shí)能有效治療羊膜感染。WHO也列出了一個(gè)用藥指南(http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/)。鑒于胚胎組織并未成熟、且內(nèi)部正在孕育的生命，用藥者應(yīng)當(dāng)充分的考慮藥物的毒性及導(dǎo)致畸形的影響。需要補(bǔ)充的是，關(guān)于妊娠種類并沒有嚴(yán)格的分開管理，氟喹諾酮類藥物的使用應(yīng)當(dāng)限制。另一個(gè)應(yīng)當(dāng)注意的是給藥的途徑，需要結(jié)合多種因素以保障藥物在很低的使用量的情況下就能發(fā)揮很好的藥效。當(dāng)使用甲氧芐啶和磺胺類藥物，應(yīng)當(dāng)注意預(yù)防新生兒膽紅素腦病發(fā)生的可能[26]。

WHO所列出的抗生素是安全有效的，并提供了藥物的半衰期以及相關(guān)的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。CA在分娩前的治療窗期很短，需要時(shí)可重復(fù)給藥。對(duì)于每種藥物，都應(yīng)當(dāng)在WHO提供的指導(dǎo)上充分考慮其他因素。此外，藥物的用量還需考慮體重。肥胖也是用藥應(yīng)當(dāng)考慮的一大原因，β-內(nèi)酰胺類常常用于治療此類患者。

多藥物聯(lián)用能擴(kuò)大抗菌譜，常用藥為青霉素和慶大霉素。口服藥物與肌內(nèi)注射和靜脈注射相比時(shí)，要考慮口服藥發(fā)揮藥效的時(shí)間。肌內(nèi)注射藥物出于成本考慮，在很多地區(qū)使用受到限制，需考慮其他可行的代替措施。

對(duì)于發(fā)展中國(guó)家，治療CA更為困難。全球范圍內(nèi)，每年將近4千萬新生兒在自家出生，對(duì)于可能發(fā)生的感染缺乏適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)、診斷和治療。簡(jiǎn)陋的環(huán)境和醫(yī)療的相對(duì)缺乏與新生兒的死亡率息息相關(guān)。新生兒感染、早產(chǎn)、生產(chǎn)過程突發(fā)事件，都是新生兒死亡的主要病因[27]。當(dāng)并發(fā)CA時(shí)，及時(shí)使用抗生素能有效降低母嬰敗血癥的發(fā)生，但在落后的地區(qū)這都無法實(shí)現(xiàn)[4-5]。