多西他賽聯(lián)合洛鉑對老年晚期EGFR陰性非小細(xì)胞肺癌病人療效及免疫功能的影響

作者單位：246000安徽省安慶市，中國人民解放軍海軍安慶醫(yī)院呼吸科

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率和致死率居惡性腫瘤的首位。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占肺癌的80%,其癌細(xì)胞生長分裂比小細(xì)胞肺癌慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對較晚[1-3]。肺癌根治術(shù)對早期NSCLC病人有較好的治療效果[4]。但多數(shù)病人發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期。根據(jù)美國社區(qū)癌癥中心協(xié)會(ACCC)的NSCLC病人處理指南,Ⅳ期病人治療策略以化療為主。以鉑類為主,聯(lián)合其他化療藥物是治療晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。本研究比較使用多西他賽分別聯(lián)合洛鉑以及聯(lián)合卡鉑,治療老年晚期EGFR陰性NSCLC的療效及對病人免疫功能水平的影響,以期為該病的治療提供臨床用藥依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2014年6月至2016年6月我院收治的年齡>60歲的老年晚期EGFR陰性NSCLC病人90例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組,每組45例。對照組男28例、女17例,年齡62～73歲,平均(68.1±7.2)歲;合并疾病:高血壓10例,糖尿病12例,高膽固醇血癥8例;鱗癌23例、腺癌21例、大細(xì)胞癌1例。觀察組男26例、女19例,年齡61～75歲,平均(67.7±7.5)歲;合并疾病:高血壓8例,糖尿病10例,高膽固醇血癥9例;鱗癌25例、腺癌18例、大細(xì)胞癌2例。納入標(biāo)準(zhǔn):所有入選病人均經(jīng)CT輔助檢查結(jié)合病理診斷,確診為EGFR陰性NSCLC Ⅳ期病人。(2)年齡60～80歲,思維正常且具備正常語言交流能力。(3)Karnofsky評分≥70分;(4)預(yù)計生存期大于6個月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并風(fēng)濕性心臟病、肝腎功能不全、哮喘等其他嚴(yán)重疾病者;(2)對研究所用藥物過敏者。所有病人及其家屬均知情并簽署知情同意書。2組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 2組病人入院后均給予常規(guī)對癥治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予多西他賽聯(lián)合卡鉑治療:第1天,多西他賽(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)70 mg/m2,靜滴1 h,第2天,卡鉑(齊魯制藥有限公司)10 mg/m2,靜滴1 h。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予多西他賽聯(lián)合洛鉑治療:第1天,多西他賽70 mg/m2,靜滴1 h,第2天,洛鉑(德國愛斯達(dá)制藥股份有限公司)30 mg/m2,靜滴1 h。3周為1療程,2組病人均治療2個療程。2組病人均在治療前1 d給予地塞米松預(yù)處理:口服地塞米松(廣西萬德藥業(yè)股份有限公司)0.25 mg/次,3次/d,以防止嘔吐等不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效:近期療效按WHO標(biāo)準(zhǔn)[5]。完全緩解:腫瘤病變完全消失,維持4周以上;部分緩解:腫塊縮小≥50%,維持4周以上,測量可采用雙徑測量或單徑測量;穩(wěn)定:腫塊病灶的兩徑乘積縮小≤50%或增大≤25%,無新病灶出現(xiàn),維持4周以上;進(jìn)展:腫塊病灶的兩徑乘積增大≥25%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 1年生存率及中位生存時間(MST):所有病人治療后均定期接受隨訪,觀察期均為2年,以死亡為隨訪終點(diǎn)。繪制kaplan-meier生存曲線,計算1年生存率及MST。

1.3.3 T淋巴細(xì)胞水平:分別于治療前后,采集2組病人空腹靜脈血5 mL,4000 r/min離心15 min,收集上層血清。采用流式細(xì)胞計數(shù)儀(賽默飛世爾科技有限公司公司)檢測血清中CD3+、CD4+、CD8+水平,并計算CD4+/CD8+比值。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 對照組完全緩解3例,部分緩解22例,穩(wěn)定12例,進(jìn)展8例,總有效率為82.22%;觀察組完全緩解5例,部分緩解27例,穩(wěn)定9例,進(jìn)展4例，總有效率為91.11%。2組療效分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 1年生存率、MST比較 所有病人均獲得隨訪。對照組1年生存率為66.7%,MST為15個月;觀察組1年生存率為82.2%,MST為20個月,2組1年生存率、MST比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(log-rank χ2=7.992,P=0.005)。見圖1。

2.3 T淋巴細(xì)胞水平 治療前2組病人血中CD3+、

CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著升高,CD8+水平顯著降低(P<0.05);且治療后觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組,CD8+水平明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

圖1 2組病人Kaplan-Meier生存曲線圖

表1 2組治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較

注：與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,△P<0.05

3 討論

晚期NSCLC病人的治療主要以化療為主,化療可以明顯延長病人的生存期,但會導(dǎo)致病人出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)及免疫功能下降等。洛鉑對多種動物和人腫瘤細(xì)胞株有明確的細(xì)胞毒作用,可用于多種惡性腫瘤的治療。多西他賽為M期周期特異性藥物,可促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其降解,顯著減少小管數(shù)量,并破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),對多種人體腫瘤細(xì)胞株有細(xì)胞毒作用[6-8]。因此,本試驗(yàn)選取多西他賽作為輔助化療藥物,比較了其分別聯(lián)合洛鉑與卡鉑治療NSCLC的療效及對病人免疫功能的影響。

研究表明,伊立替康聯(lián)合洛鉑二線治療晚期NSCLC的臨床療效高于聯(lián)合使用卡鉑[9]。順鉑為第一代鉑類藥物,與多西他賽聯(lián)合順鉑治療NSCLC比較,多西他賽聯(lián)合洛鉑方案治療臨床不良反應(yīng)較低,病人耐受度更高[10]。本研究結(jié)果顯示,治療結(jié)束后,對照組總有效率為82.22%;觀察組總有效率為91.11%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組1年生存率為66.7%,MST為15個月;觀察組1年生存率為82.2%,MST為20個月,2組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本文結(jié)果提示，與多西他賽聯(lián)合卡鉑相比,多西他賽與洛鉑聯(lián)合用藥治療老年晚期EGFR陰性NSCLC,雖近期療效無明顯差異,但可延長病人MST,具有更好的遠(yuǎn)期效益。其原因可能為洛鉑屬于第三代鉑類藥物,可進(jìn)一步降低化療對病人造成的不良反應(yīng)。

T淋巴細(xì)胞來源于骨髓的多能干細(xì)胞,具有免疫活性,發(fā)揮細(xì)胞免疫及免疫調(diào)節(jié)等功能。研究表明,聯(lián)合治療可增強(qiáng)機(jī)體對老年NSCLC病人血清中T淋巴細(xì)胞亞群水平的調(diào)節(jié)作用[11]。本研究結(jié)果顯示:治療后,對照組及觀察組CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均顯著升高,CD8+水平顯著降低;且觀察組上述指標(biāo)變化趨勢較對照組明顯(P<0.05)。提示多西他賽與洛鉑聯(lián)合用藥,對老年晚期EGFR陰性NSCLC病人T淋巴細(xì)胞亞群的調(diào)節(jié)能力,較多西他賽聯(lián)合卡鉑強(qiáng)。惡性腫瘤病人多存在免疫功能下降等現(xiàn)象,洛鉑為第三代鉑類藥物,可顯著提高NSCLC病人細(xì)胞免疫,降低化療的不良反應(yīng),對于改善病人預(yù)后及延長病人生存期有明顯作用[12]。洛鉑對NSCLC有明顯的療效,與多西他賽合用時,可產(chǎn)生協(xié)同的抗腫瘤作用,且洛鉑與多西他賽合用產(chǎn)生協(xié)同作用的概率大于多西他賽聯(lián)合順鉑與卡鉑[13]。因此推斷,多西他賽聯(lián)合洛鉑對T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)作用更強(qiáng),與洛鉑對病人細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)作用及聯(lián)合用藥產(chǎn)生的協(xié)同作用有關(guān)。

綜上所述,多西他賽聯(lián)合洛鉑治療老年晚期EGFR陰性NSCLC具有較好的臨床綜合療效,可改善病人免疫功能,延長病人生存時間。