梁瑜,孟真,李祥鵬,倉(cāng)懷芹,隋忠國(guó)

(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,山東 青島 266003；2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院介入科,山東 青島 266003)

隨著臨床藥學(xué)工作的不斷開(kāi)展深入，臨床藥師參與用藥方案設(shè)計(jì)，糾正臨床不合理治療方案，提供用藥建議，成為臨床藥師工作最核心的內(nèi)容[1]。本文以1例膽道惡性梗阻合并膽道感染、繼發(fā)急性腹膜炎患者為例，分析患者的抗感染治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)，探討臨床藥師參與藥物治療過(guò)程中的作用，并為臨床合理用藥提供一定參考。

1 病例資料

患者，男，62歲，因“皮膚、鞏膜黃染2月”于2017-5-23入院?；颊?年前因“胃竇分化腺癌”行“姑息性遠(yuǎn)端胃近全切除術(shù)”，術(shù)后行多周期化放療。1年前行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)示肝門(mén)胰頭區(qū)、腹腔腸系膜上靜脈旁、腹主動(dòng)脈與下腔靜脈周?chē)鄠€(gè)增大淋巴結(jié)，考慮腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。2月前出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，監(jiān)測(cè)癌胚抗原(CEA)升高、肝功能受損明顯，上腹部增強(qiáng)CT提示壺腹周?chē)淖兗案闻K低密度影、腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)影、腹腔積液，遂暫?；煟瑸檫M(jìn)一步診治收住消化內(nèi)科。入院診斷：①梗阻性黃疸；②胃竇低分化腺癌，術(shù)后二次復(fù)發(fā)多周期治療后；③肝膿腫引流術(shù)后；④胃術(shù)后。

既往史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病史，否認(rèn)糖尿病、腦血管疾病、精神疾病史，5年前因肝膿腫行引流術(shù)，否認(rèn)食物藥物過(guò)敏史，預(yù)防接種史不詳。

2 抗感染治療經(jīng)過(guò)

患者因腫瘤轉(zhuǎn)移壓迫壺腹部導(dǎo)致膽道梗阻，于2017-5-26(入院第4天)行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流術(shù)(percutaneous transhepatic cholangio-drainages,PTCD)，術(shù)后患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.2 ℃，WBC 9.53×109/L，N% 85.2%，使用美洛西林鈉舒巴坦鈉抗感染治療。第11日患者無(wú)發(fā)熱，行經(jīng)皮肝穿刺膽道支架植入術(shù)。第15天患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.8 ℃，WBC 12.8×109/L，N% 92.4%，引流管滲出液較多，醫(yī)師考慮不除外引流管部分脫出，急行腹部立位平片檢查，期間因患者不慎導(dǎo)致引流管完全脫出，暫將引流切口縫合，擇日行第二次膽道支架植入術(shù)。第17天患者訴全腹疼痛，以下腹為著，伴腹脹，伴發(fā)熱，伴畏寒、寒戰(zhàn)，查體：體溫38.5 ℃，腹壁柔韌，拒按，全腹壓痛及反跳痛，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音未聞及，醫(yī)師診斷急性腹膜炎，調(diào)整抗感染治療方案為莫西沙星聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦，并行B超引導(dǎo)下腹水穿刺引流、送細(xì)菌培養(yǎng)。第20天患者仍有發(fā)熱，體溫38 ℃，腹部壓痛較前稍有好轉(zhuǎn)。第23天腹水培養(yǎng)示屎腸球菌(氨基糖苷類高水平耐藥，HLAR)，臨床藥師會(huì)診建議使用萬(wàn)古霉素500 mg，q8 h抗球菌治療，停莫西沙星。第28天患者低熱，腹部無(wú)明顯疼痛，腹瀉5次，為稀水樣便，查體：體溫37.3 ℃，腹壁柔軟，無(wú)明顯壓痛及反跳痛，腸鳴音可聞及。復(fù)查WBC 9.7×109/L，N% 77.1%，大便菌群分析示球桿菌比例倒置，醫(yī)師考慮目前抗感染治療有效，暫不調(diào)整治療方案，并加用蒙脫石散止瀉，同時(shí)為避免靜脈用藥對(duì)外周血管刺激，行B超引導(dǎo)下經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈(PICC)置管。第31天患者仍有低熱，腹脹，腹瀉9次，臨床藥師會(huì)診考慮患者為抗生素相關(guān)性腹瀉，建議調(diào)整治療方案為美羅培南0.5 g，q6 h聯(lián)合萬(wàn)古霉素抗感染治療，并再次行腹水穿刺引流、送細(xì)菌培養(yǎng)，同時(shí)加用益生菌制劑調(diào)節(jié)腸道菌群。第35天患者腹瀉好轉(zhuǎn)，體溫再次升高至39 ℃，腹水培養(yǎng)示白假絲酵母菌，臨床藥師考慮不除外萬(wàn)古霉素引起藥物熱可能，建議停用萬(wàn)古霉素，加用氟康唑首劑400 mg后每天200 mg，qd維持治療。第39天患者體溫再次出現(xiàn)波動(dòng)，復(fù)查WBC 9.6×109/L，N% 76.4%，并送檢血培養(yǎng)，同時(shí)再次行腹水穿刺引流、送細(xì)菌培養(yǎng)。第42天血培養(yǎng)示銅綠假單胞菌，腹水培養(yǎng)陰性，臨床藥師建議停用美羅培南換用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，同時(shí)拔除PICC置管。第49天患者體溫、血象復(fù)常，停用抗菌藥物，轉(zhuǎn)外科繼續(xù)治療。

表1 住院期間患者使用的抗菌藥物

3 討論

3.1 抗感染治療評(píng)價(jià)

3.1.1 經(jīng)驗(yàn)性治療 膽道感染是惡性梗阻性黃疸患者PTCD術(shù)后少見(jiàn)而又嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，如未能及時(shí)控制，可能會(huì)威脅患者生命。彭波等[2]研究發(fā)現(xiàn)，PTCD術(shù)后膽管炎病原菌多來(lái)自腸道，其中G-性菌占86%，并可能出現(xiàn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)陽(yáng)性的大腸埃希菌。該患者初始選用美洛西林鈉舒巴坦鈉，可覆蓋多數(shù)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的腸桿菌、厭氧菌等細(xì)菌，初期感染控制效果尚可。但是，隨著膽道外引流管留置時(shí)間的延長(zhǎng)，導(dǎo)致膽道暴露于腸道消化液的時(shí)間延長(zhǎng)，增加腸道細(xì)菌反流并定植于膽道，加之廣譜抗生素的長(zhǎng)期使用，發(fā)生耐藥菌感染的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加。孟慶玲等[3]研究提示，膽道惡性梗阻患者由于病程長(zhǎng)、免疫力低以及長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，腸球菌感染率及多重細(xì)菌感染率明顯升高。因此，患者第15天出現(xiàn)發(fā)熱，血象等炎性指標(biāo)升高，膽道外引流不通暢，美洛西林鈉舒巴坦鈉已使用12 d，應(yīng)警惕耐藥腸球菌感染的可能。

第17天患者因引流管脫落繼發(fā)急性腹膜炎，醫(yī)師考慮膽道病原菌侵入腹水繁殖引起，遂調(diào)整抗感染治療方案為莫西沙星聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗菌藥物，對(duì)G+、G-性菌及厭氧菌具有抗菌活性，能夠覆蓋腹腔感染的常見(jiàn)病原菌。但是，近年來(lái)腸球菌對(duì)莫西沙星的耐藥率呈上升趨勢(shì)，特別是屎腸球菌耐藥率高達(dá)85.5%[4]，對(duì)于存在耐藥腸球菌感染可能的患者，經(jīng)驗(yàn)性抗球菌治療時(shí)，推薦使用萬(wàn)古霉素。此外，《產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染應(yīng)對(duì)策略專家共識(shí)》[5]指出，產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)不同的復(fù)合制劑敏感性存在較大差異，對(duì)頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦敏感率達(dá)80%以上，推薦二者用于輕中度感染的治療。本例患者存在腫瘤病史、廣譜抗生素使用以及侵入性診療操作等危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致多種細(xì)菌混合感染引起繼發(fā)性急性腹膜炎，且存在耐藥性菌株及產(chǎn)ESBLs菌株的可能，分析該患者調(diào)整后的抗感染方案，莫西沙星對(duì)于腸球菌的經(jīng)驗(yàn)性治療效果不佳，而頭孢哌酮舒巴坦對(duì)可能出現(xiàn)ESBLs陽(yáng)性的大腸埃希菌的經(jīng)驗(yàn)性治療效果尚可。

3.1.2 目標(biāo)性治療 腸球菌是臨床較常見(jiàn)的一類條件致病菌，近年來(lái)由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，使腸球菌尤其是耐藥腸球菌引起的醫(yī)院感染逐漸上升，成為醫(yī)院感染的主要病原菌之一。而在耐藥菌株中氨基糖苷類高水平耐藥(HLAR)菌株占了較大的比例。李紅玉等[6]報(bào)道HLAR屎腸球菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗生素的耐藥率在85%以上，明顯高于糞腸球菌的10%以下。萬(wàn)古霉素、替考拉寧及利奈唑胺是當(dāng)前治療HLAR感染較好的抗菌藥物。第23天患者腹水培養(yǎng)出HLAR屎腸球菌，藥敏試驗(yàn)僅對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、替加環(huán)素敏感。萬(wàn)古霉素廣泛分布在組織及體液中，尤其在腹水中分布良好，因此，臨床藥師選用萬(wàn)古霉素進(jìn)行目標(biāo)性治療。成人患者萬(wàn)古霉素的建議起始量為每次15～20 mg·kg-1，q 8～12 h使用。根據(jù)該患者的年齡、體重、肝腎功能、腹水量以及細(xì)菌的最小抑菌濃度(MIC)值，臨床藥師建議萬(wàn)古霉素500 mg,q8 h，并在第4劑給藥前30 min測(cè)定其谷濃度為13.60 μg·mL-1，維持在推薦谷濃度10～15 μg·mL-1之內(nèi)，治療13 d后腹水培養(yǎng)未見(jiàn)腸球菌。

假絲酵母菌亦屬于條件致病菌，當(dāng)機(jī)體的免疫力低下或受損時(shí)，可侵襲機(jī)體，造成多部位的感染。腫瘤患者由于細(xì)胞的免疫功能降低，放化療后導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，同時(shí)應(yīng)用廣譜抗菌藥物和激素，因此極易發(fā)生真菌感染，其中以白色假絲酵母菌最為常見(jiàn)[7]。本例腫瘤患者機(jī)體抵抗力弱、營(yíng)養(yǎng)狀況較差，入院后使用多種廣譜抗生素長(zhǎng)達(dá)1月后，再次出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)警惕真菌感染的可能。第35天患者腹水培養(yǎng)示敏感的白假絲酵母菌，由于氟康唑的組織穿透力強(qiáng)，可在機(jī)體內(nèi)廣泛分布，腹腔液的濃度約為血藥濃度的1～2倍，因此，臨床藥師會(huì)診建議給予氟康唑首劑400 mg迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，繼以200 mg,qd劑量維持治療，治療14 d后腹水培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰。

導(dǎo)管相關(guān)性感染為PICC置管發(fā)生率較高的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重者可引起患者敗血癥或全身感染性疾病。PICC作為一種有創(chuàng)的侵入性操作，成為院內(nèi)感染常見(jiàn)菌入侵的門(mén)戶。銅綠假單胞菌易在潮濕環(huán)境中生存與繁殖，廣泛定植于醫(yī)院環(huán)境內(nèi)。本例患者PICC置管10余天，機(jī)體免疫功能差，同時(shí)合并重癥感染，容易受到條件致病菌的侵襲。第42天患者血培養(yǎng)示敏感的銅綠假單胞菌，臨床藥師選用哌拉西林他唑巴坦4.5 g,q8 h抗感染治療，同時(shí)拔除PICC置管減少危險(xiǎn)因素，經(jīng)治療后患者感染癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查明顯好轉(zhuǎn)。

3.2 抗感染藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 抗生素相關(guān)性腹瀉 由于抗生素的應(yīng)用引起菌群失調(diào)而導(dǎo)致抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic associated diarrhea,AAD)并不鮮見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外統(tǒng)計(jì)資料顯示，幾乎所有抗生素均可誘發(fā)AAD。較易引起ADD的抗生素依次為半合成青霉素或加酶抑制劑、第三代頭孢菌素類、青霉素、克林霉素、碳青霉烯類、頭孢二代、喹諾酮類。抗生素使用療程越長(zhǎng)，AAD發(fā)生率也越高[8]。本例患者入院后相繼使用美洛西林鈉舒巴坦鈉和頭孢哌酮舒巴坦，二者均為引起AAD發(fā)生率較高的抗生素，且用藥療程近1月，入院第28天患者出現(xiàn)腹瀉，大便菌群分析示球菌和桿菌比例失調(diào)，明顯提示AAD的發(fā)生。第31天患者腹瀉加重，臨床藥師會(huì)診考慮AAD患者多為單純性腹瀉，通過(guò)停藥及調(diào)整腸道菌群等藥物治療大多可治愈，因此建議停用頭孢哌酮舒巴坦，并加用活菌制劑調(diào)節(jié)腸道菌群。3 d后患者腹瀉緩解。由于患者仍有腹膜炎，需經(jīng)驗(yàn)覆蓋產(chǎn)ESBLs的G-桿菌，臨床藥師選用了AAD發(fā)生率相對(duì)較低的美羅培南，并囑醫(yī)師密切關(guān)注患者腹瀉情況。

3.2.2 藥物熱 藥物熱是臨床常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)之一，尤其以抗生素導(dǎo)致的最為常見(jiàn)。典型的藥物熱出現(xiàn)于用藥后第7～10天，多數(shù)患者僅表現(xiàn)為發(fā)熱，而無(wú)其他癥狀，一般情況良好。萬(wàn)古霉素引起藥物熱不良反應(yīng)的報(bào)道較為少見(jiàn)，究其原因，可能與診斷困難有關(guān)[9]。本例患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素約9 d(入院第31天)后，體溫控制尚可，第35天體溫再次升至39 ℃，臨床藥師會(huì)診追問(wèn)病史，患者訴近3 d靜滴萬(wàn)古霉素后發(fā)熱明顯。臨床藥師考慮萬(wàn)古霉素用藥時(shí)間與再次發(fā)熱時(shí)間基本一致，萬(wàn)古霉素引起藥物熱的可能性不除外，但是由于該患者合并細(xì)菌、真菌感染，停用萬(wàn)古霉素后患者仍有發(fā)熱，因此不能明確判斷萬(wàn)古霉素是否引起藥物熱。但是，萬(wàn)古霉素致藥物熱不良反應(yīng)是藥學(xué)監(jiān)護(hù)的要點(diǎn)，治療過(guò)程中應(yīng)予以警惕，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予處置，避免不良反應(yīng)導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，減少患者痛苦。

4 體會(huì)

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，危重癥患者的救治在住院患者中占的比例越來(lái)越大。這些患者通常病情復(fù)雜兇險(xiǎn)，合并使用多種藥物，治療過(guò)程中需要醫(yī)師、護(hù)士及藥師的共同參與。作為醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的一員，臨床藥師充分運(yùn)用藥學(xué)知識(shí)，分析藥物治療方案，提供合理用藥建議，密切監(jiān)護(hù)藥物不良反應(yīng)，與醫(yī)師及時(shí)溝通、調(diào)整用藥，提高了醫(yī)療質(zhì)量，體現(xiàn)了臨床藥師在藥物治療實(shí)踐中的重要作用，保證了患者安全、有效、合理地使用藥物。