表柔比星方案輔助化療治療乳腺癌的劑量選擇

汪質(zhì)良

表柔比星為乳腺癌化療的常用藥之一，最新研究指示[1]，表柔比星輔助化療可使早期乳腺癌患者的5年生存率提高5%[2]。長(zhǎng)期國(guó)內(nèi)外研究表明[3]，表柔比星存在質(zhì)量-效應(yīng)關(guān)系，但劑量越大，其心臟毒性及消化系統(tǒng)毒副作用反而越顯著。同時(shí)，不同因素影響下，不同劑量表柔比星的療效亦有所差異[4]。為了進(jìn)一步分析不同劑量表柔比星化療方案對(duì)乳腺癌患者的影響，我院利用不同化療方案對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行治療，并分析不同劑量表柔比星方案對(duì)不同類(lèi)型乳腺癌患者的療效差異，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

將我院2012年1月1日至2017年1月1日收治的乳腺癌患者252例納為研究對(duì)象(納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，未進(jìn)行化療及放療等，無(wú)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥或急性病，無(wú)肝腎功能損害，心功能受損或其他嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病者。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽訂知情同意書(shū))，隨機(jī)分為觀察組(126例)與對(duì)照組(126例)。兩組基本情況見(jiàn)表1。兩組患者年齡構(gòu)成、病史、體重、腫瘤分期等比較，P均>0.05，具有可比性。

表1 兩組患者基本資料的比較/例

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行綜合性輔助化療，其中，觀察組給予大劑量表柔比星120 mg/m2,drip,d1(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093251，輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司)、對(duì)照組給予小劑量表柔比星60 mg/m2,drip,d1(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093251，輝瑞制藥(無(wú)錫)有限公司)，余兩組患者均給予多西他賽80 mg/m2,drip,d1(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093092，浙江海正藥業(yè)股份有限公司)、環(huán)磷酰胺450 mg/m2,drip,d1(國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，以21天為1個(gè)周期，治療方案持續(xù)3個(gè)周期。化療3個(gè)療程結(jié)束后，統(tǒng)計(jì)分析病情緩解、病情進(jìn)展、病情穩(wěn)定患者占總數(shù)的比例，評(píng)估化療藥物對(duì)患者血液系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)等的毒副作用。對(duì)兩組患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，并統(tǒng)計(jì)分析兩組的1年生存率，3年生存率以及5年生存率，分析不同劑量表柔比星化療方案在不同因素下對(duì)患者無(wú)病生存期的影響。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]

根據(jù)患者化療后療效可分為病情緩解(無(wú)明顯臨床癥狀，腫瘤較前縮小≥75%甚至完全消失，未見(jiàn)外周淋巴結(jié)擴(kuò)散)、病情穩(wěn)定(大部分臨床癥狀得到緩解，腫瘤大小較前縮小75%～25%，未見(jiàn)或見(jiàn)極少外周淋巴結(jié)擴(kuò)散)、病情進(jìn)展(臨床癥狀未見(jiàn)緩解，存在持續(xù)增多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤大小不變或較前增大)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 近期療效

經(jīng)3個(gè)療程的輔助化療后觀察組患者近期緩解情況稍?xún)?yōu)于對(duì)照組，而兩組病情緩解、病情穩(wěn)定、病情進(jìn)展的比例無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者近期病情緩解情況對(duì)比(例，%)

2.2 兩組化療后遠(yuǎn)期生存率差異

兩組患者1、3、5年生存率對(duì)比，無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組生存情況對(duì)比(例，%)

2.3 兩組化療后不良反應(yīng)比較

經(jīng)化療后，觀察組的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)相比較(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者經(jīng)治療后不良反應(yīng)情況比較(例，%)

2.4 不同劑量表柔比星方案在不同因素下對(duì)乳腺癌患者無(wú)病生存期的影響

觀察組中三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌患者的平均無(wú)病生存期明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。其余因素分析(P>0.05)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者經(jīng)綜合性輔助化療后生活質(zhì)量評(píng)分的比較/月

3 討論

乳腺癌的發(fā)生發(fā)展與環(huán)境、基因、情緒、生活習(xí)慣等息息相關(guān)，其晚期死亡率高，早期治療亦較困難，為嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一[6]。輔助化療技術(shù)治療乳腺癌的療效顯著，其中以含表柔比星的化療方案為主。表柔比星可通過(guò)抑制基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯而抑制乳腺癌細(xì)胞的早期增殖轉(zhuǎn)移，早期藥物研究顯示[7-8]，表柔比星的療效與劑量成正比，但超過(guò)一定范圍，藥物療效與劑量的線性關(guān)系不再成立。且研究顯示[9]，大劑量表柔比星可使左室射血功能下降1-4%，嚴(yán)重的心臟毒性成為制約其用量的重要因素。同時(shí)大劑量表柔比星容易引發(fā)嚴(yán)重的消化系統(tǒng)副反應(yīng)，其表現(xiàn)為惡心、嘔吐、胃腸道梗阻及黃疸等，全身性毒副作用降低了患者的生存質(zhì)量及依從性[10]。且不同類(lèi)型乳腺癌患者對(duì)不同劑量表柔比星的應(yīng)答亦不同[11]，因此，為乳腺癌患者尋找個(gè)性化的適宜劑量為表柔比星臨床應(yīng)用中的一大難題。臨床上表柔比星的用量范圍為60～120 mg/m2[12]，本研究以60 mg/m2、120 mg/m2表柔比星分別對(duì)兩組患者進(jìn)行治療，由上述可知，兩組患者中病情緩解、病情穩(wěn)定、病情進(jìn)展的比例無(wú)顯著差異(P>0.05)，兩組1、3、5年生存率比較，無(wú)明顯差異(P>0.05)。大劑量組的血液系統(tǒng)副反應(yīng)、消化系統(tǒng)副反應(yīng)高于小劑量組。可見(jiàn)表柔比星的不同劑量選擇對(duì)乳腺癌患者的近期緩解情況及遠(yuǎn)期生存率無(wú)明顯影響。而大劑量組的全身性毒副作用大于小劑量組，但大劑量組未見(jiàn)因嚴(yán)重毒副反應(yīng)而死亡者。因此，應(yīng)用大劑量化療藥應(yīng)密切觀察患者肝腎功能、止凝血功能等，保證藥物劑量應(yīng)用于機(jī)體可承受范圍之內(nèi)。

長(zhǎng)期臨床研究提示[13]，并非所有乳腺癌患者在表柔比星的使用中均符合劑量-效益關(guān)系，不同類(lèi)型乳腺癌對(duì)不同劑量表柔比星的治療可產(chǎn)生不同的療效差異。Puhalla等研究表明[14]，大劑量的表柔比星對(duì)三陰性乳腺癌患者有顯著療效。Romero等[15]研究則表明SIPA1蛋白陽(yáng)性及Ki-67高表達(dá)者可從大劑量表柔比星中獲益，且腫瘤增值能力越強(qiáng)，大劑量表柔比星對(duì)其療效越顯著。本研究對(duì)乳腺癌患者的年齡、分期、基因分型及腫瘤分型等因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)觀察組中三陰性及ER/PR陰性乳腺癌患者的平均無(wú)病生存期明顯高于對(duì)照組，可見(jiàn)表柔比星的劑量-效應(yīng)關(guān)系并不適用于所有乳腺癌患者，大劑量表柔比星適用于三陰性及ER/PR陰性乳腺癌患者。

綜上所述，表柔比星劑量的選擇對(duì)乳腺癌患者的近期緩解率及5年生存率無(wú)明顯影響，大劑量表柔比星對(duì)患者血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)的毒性較大，表柔比星劑量、效應(yīng)、毒副作用的平衡控制仍有待探討。本研究發(fā)現(xiàn)大劑量表柔比星可顯著提高三陰性及ER/PR 陰性乳腺癌的療效，臨床上可對(duì)其他因素展開(kāi)分析，以進(jìn)一步明確表柔比星劑量選擇與眾多臨床因素的關(guān)系。