郭剛 陳文政 張帆 張旭

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科100853北京

結(jié) 節(jié) 性 硬 化（tuberous sclerosis complex，TSC）是一組常染色體顯性遺傳引發(fā)的復(fù)合性發(fā)育不良綜合征。特征性臨床表現(xiàn)為面部血管纖維瘤、癲癇、智力低下三聯(lián)征，病變隨年齡增長(zhǎng)逐漸進(jìn)展。此外可見(jiàn)皮膚、腦、腎、肝、肺、眼、骨及心臟等多發(fā)腫瘤性損害，合并腎臟損害者占48%～80%，主要表現(xiàn)為腎血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML），也可有良性囊腫及腎細(xì)胞癌。該病的主要治療辦法包括：手術(shù)切除、栓塞及藥物治療［1-2］。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者應(yīng)用mTOR抑制劑治療該病取得良好的臨床效果，并被國(guó)內(nèi)外指南推薦為一線治療選擇。我們借鑒分子靶向藥物在腎癌術(shù)前新輔助治療中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)［3］，嘗試應(yīng)用依維莫司對(duì)經(jīng)選擇的TSC相關(guān)腎臟AML患者進(jìn)行手術(shù)前的新輔助治療，取得良好臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2014年5月－2017年12月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院收治5例TSC合并腎AML患者，男1例，女4例，平均年齡35歲（27～50歲）。均符合2012版結(jié)節(jié)性硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，其中2例既往有癲癇發(fā)作史，2例有遺傳史。所有患者均行磁共振和超聲檢查，均為雙側(cè)多發(fā)AML，腫瘤平均直徑2.7 cm（1.2～12.5 cm），所有患者均只有1個(gè)瘤體直徑超過(guò)4 cm（5.6～15.0 cm），其中左側(cè)3例，右側(cè)2例。2例患者曾因腫瘤破裂出血曾行高選擇性腎血管栓塞，1例患者曾行腎部分切除術(shù)。術(shù)前常規(guī)評(píng)估均未見(jiàn)明確手術(shù)禁忌證。所有患者均行TSC1/2基因的高通量二代測(cè)序［5］，其中4例患者存在致病性TSC2基因突變（圖1）?；颊呋拘畔⒁?jiàn)表1。

1.2 新輔助治療及手術(shù)

5例患者術(shù)前均給予依維莫司10 mg口服Qd，連續(xù)服用3個(gè)月，分別于治療后第1個(gè)月和第3個(gè)月行CT、血尿常規(guī)、血生化及胸片檢查評(píng)價(jià)藥物療效及安全性。3個(gè)月治療結(jié)束時(shí)進(jìn)行術(shù)前全面評(píng)估，排除明確手術(shù)禁忌證。5例患者均在停用依維莫司7 d后接受手術(shù)治療，均采用氣管插管全身麻醉，健側(cè)臥位，行經(jīng)后腹腔鏡腎部分切除術(shù)完整切除靶病灶，1例因腫瘤體積較大術(shù)中中轉(zhuǎn)開(kāi)放手術(shù)。

1.3 資料收集

藥物治療前所有患者均采用螺旋CT或者M(jìn)RI測(cè)定腫瘤病灶，以腫瘤最大徑線＞4 cm作為靶病灶，其他病灶作為非靶病灶。療效判定應(yīng)用實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［6］。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)按照《國(guó)立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》（NCI CTCAR 3.0版2006年8月）進(jìn)行分級(jí)［7］。收集所有患者的臨床資料，治療前后的影像學(xué)資料；藥物治療的劑量、時(shí)間、療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況；手術(shù)時(shí)間、術(shù)中情況、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量，圍手術(shù)期并發(fā)癥；術(shù)后病理學(xué)特征及后續(xù)治療情況。

表1 患者基本臨床信息

2 結(jié)果

本組5例患者術(shù)前接受依維莫司治療時(shí)間均為3個(gè)月。依維莫司治療1個(gè)月后，腫瘤體積平均縮小47.5%（40%～65%），最大腫瘤直徑平均縮小2.45 cm（1.0～4.5 cm）；用藥3個(gè)月療效評(píng)估，腫瘤體積平均縮小49.4%（41%～68%），最大腫瘤直徑平均縮小2.74 cm（1.0～5.0 cm）（圖2，3，4）；主要不良反應(yīng)包括：口腔黏膜炎4例，月經(jīng)失調(diào)2例，泌尿系感染1例，均為1～2級(jí)，用藥期間所有患者均未停藥或減量，給予對(duì)癥處理后均可緩解。術(shù)前停藥1周，重新評(píng)估患者一般情況，排除手術(shù)禁忌證，4例患者在全麻下行腹腔鏡左腎部分切除術(shù)，其中1例患者因瘤體較大中轉(zhuǎn)開(kāi)放，另有1例患者行機(jī)器人腹腔鏡腎臟部分切除術(shù)，術(shù)中腫瘤局部輕度粘連，與既往未接受藥物治療患者無(wú)顯著差異。平均手術(shù)時(shí)間106 min（80～130 min），平均熱缺血時(shí)間28 min（20～40 min），平均術(shù)中出血量144 mL（50～400 mL），均未給予輸血，術(shù)后平均住院6.5 d（5～7 d），所有患者均痊愈出院，術(shù)后病理結(jié)果：4例為腎AML，1例為腎臟上皮樣AML。術(shù)后平均隨訪20.5個(gè)月（6～36個(gè)月），1例術(shù)后病理為腎臟上皮樣AML的患者于術(shù)后6個(gè)月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)伴腹腔多發(fā)轉(zhuǎn)移，給予依維莫司治療后緩解，目前繼續(xù)使用藥物治療；其余4例均未出現(xiàn)直徑超過(guò)4 cm腫瘤，且目前均未接受藥物治療。

圖2 術(shù)前新輔助治療腫瘤直徑變化

圖3 治療前可見(jiàn)左腎腹側(cè)近腎門(mén)處腫瘤

3 討論

腎AML是成年TSC患者最常見(jiàn)的合并癥和最主要的致死原因，包括腫瘤的破裂出血及腎功能衰竭等。大部分TSC合并腎AML的患者并沒(méi)有腎臟相關(guān)的臨床癥狀，其癥狀出現(xiàn)與病變瘤體大小相關(guān)，腫瘤體積較小時(shí)少有臨床不適癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道瘤體直徑＜4 cm者增長(zhǎng)較緩慢，也較少需要手術(shù)或選擇性介入動(dòng)脈栓塞等有創(chuàng)治療；而腫瘤直徑＞4 cm者則易出現(xiàn)腰痛、血尿及腹部腫塊等不適。腰痛主要由于AML增大后壓迫周?chē)M織或形成血管瘤樣改變后出血導(dǎo)致［8-9］。有文獻(xiàn)提示＞4 cm者82%～94%可出現(xiàn)臨床不適癥狀，而50%～60%可以自發(fā)性出血，如果腫瘤中的動(dòng)脈瘤直徑＞5 mm以上也容易增加出血風(fēng)險(xiǎn)［10］。腎AML如壓迫正常的腎組織可出現(xiàn)腎素依賴(lài)的高血壓病及腎功能不全甚至誘發(fā)急性腎功能衰竭，故治療TSC相關(guān)病變時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能變化，避免加重腎臟負(fù)擔(dān)。

圖4 依維莫司治療3個(gè)月后腫瘤體積明顯縮小。

目前對(duì)于散發(fā)性腎AML和TSC相關(guān)AML的基本治療原則都是盡可能地保留腎單位，保護(hù)腎功能，防止出血及腎功能衰竭等并發(fā)癥的出現(xiàn)。對(duì)于腫瘤直徑＜4 cm且無(wú)癥狀者均可選擇等待觀察。當(dāng)出現(xiàn)進(jìn)展性增長(zhǎng)、腫瘤直徑＞4 cm或出現(xiàn)腰痛、血尿、腹部可觸及腫塊時(shí)，散發(fā)性AML首選保留腎單位的腫瘤切除術(shù)［11-12］；而對(duì)于TSC相關(guān)腎臟AML患者，mTOR抑制劑成為首選的治療方案。選擇行介入動(dòng)脈栓塞術(shù)使用于AML急性出血、無(wú)法手術(shù)的有癥狀的AML患者及預(yù)防性治療無(wú)癥狀的AML病變。根治性腎切除術(shù)僅在無(wú)功能腎、腫瘤浸潤(rùn)周?chē)M織、腎靜脈瘤栓、強(qiáng)烈證據(jù)提示惡性腫瘤等情況的患者中推薦。對(duì)于TSC相關(guān)AML患者來(lái)說(shuō)，上述侵入性治療仍存在很多局限性，任何侵入性干預(yù)手段都可能導(dǎo)致腎功能損傷，手術(shù)或栓塞并未干預(yù)腫瘤的發(fā)病機(jī)制，無(wú)法延緩腫瘤的進(jìn)展，一些TSC合并AML病灶無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除或栓塞，較高比例的患者需要二次手術(shù)或者栓塞，這些都限制了外科手術(shù)在該疾病治療中的應(yīng)用價(jià)值［13-14］。

近年來(lái)對(duì)TSC的遺傳及分子生物學(xué)層面的研究進(jìn)展使雷帕霉素或依維莫司（everolimus）成為可選的藥物治療方法［15］。雷帕霉素或依維莫司可直接抑制mTOR活性，使腎AML停止增長(zhǎng)或體積縮小。在EXIST 2研究中，依維莫司組有42%的患者AML病灶體積縮?。?0%［16］。盡管療效顯著，但長(zhǎng)期用藥所帶來(lái)的不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等問(wèn)題仍使大部分患者無(wú)法接受，因此一些學(xué)者開(kāi)始嘗試將藥物治療與手術(shù)相結(jié)合，對(duì)選擇性的病例進(jìn)行及時(shí)藥物干預(yù)以縮小瘤體，使后續(xù)治療成為可能。Staehler等［17］最早嘗試應(yīng)用雷帕霉素后使腎AML體積縮小38%～95%，可作為保留腎單位切除術(shù)的新輔助治療。Thierry等［18］在近期報(bào)道了1例TSC相關(guān)AML患者接受西羅莫司3 mg Qd治療12個(gè)月后，腫瘤體積顯著縮小并成功實(shí)施射頻消融治療。本組選取的5例患者共同點(diǎn)是均只有1個(gè)瘤體直徑超過(guò)4 cm，腫瘤成分主要是血管及平滑肌，既往文獻(xiàn)報(bào)道這類(lèi)乏脂肪的AML對(duì)藥物治療有更好的縮瘤效果［19］，本組患者治療1個(gè)月后瘤體縮小47.5%，3個(gè)月時(shí)縮小達(dá)49.4%，這些都為成功實(shí)施保留腎單位手術(shù)提供了保障，術(shù)后平均隨訪20.5個(gè)月，除1例病理診斷為上皮樣AML的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)外，其余4例患者均未見(jiàn)復(fù)發(fā)，未接受藥物治療。本組患者依維莫司治療相關(guān)不良事件與既往文獻(xiàn)報(bào)道相近，均為1～2級(jí)不良反應(yīng)，給予對(duì)癥處理后均可緩解。使用mTOR抑制劑可在TSC疾病早期控制腎AML生長(zhǎng)，降低出血或腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于較大的腫瘤，mTOR抑制劑治療可以縮小腫瘤體積、減少腫瘤血供，或可爭(zhēng)取到手術(shù)機(jī)會(huì)、降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、保留腎功能。

總之，對(duì)于TSC合并腎臟AML的治療，應(yīng)根據(jù)腫瘤大小、位置和并發(fā)癥情況的不同，選擇腎部分切除術(shù)、高選擇性動(dòng)脈栓塞或者依維莫司單獨(dú)或聯(lián)合治療。其治療模式正在從過(guò)去被動(dòng)等待和手術(shù)干預(yù)，向mTOR抑制劑與外科積極干預(yù)聯(lián)合的治療方式轉(zhuǎn)變。mTOR抑制劑已成為手術(shù)等常規(guī)治療之外的重要選擇，其在TSC合并AML以及散發(fā)性AML術(shù)前新輔助治療中的應(yīng)用價(jià)值，也值得臨床醫(yī)生的關(guān)注。