邵偉華 王素星 呂彩霞 李芳 李秀芩 王娜
河北省人民醫(yī)院老年病二科(石家莊050051)
隨著我國(guó)生活水平、醫(yī)療條件的提高,高齡(≥80 歲)老年人日益增多,據(jù)2013年統(tǒng)計(jì),我國(guó)高齡老年人已達(dá)到2 300 萬[1]。心力衰竭是老年人常見病,多發(fā)病,在老年人群中患病率超過10%。高齡老年人腎小球體積及數(shù)量下降,腎小球硬化率高[2],且因病服用多種治療藥物,腎臟負(fù)擔(dān)重,當(dāng)出現(xiàn)心功能不全時(shí),極易合并腎功能不全。因此,心腎綜合征(cardiorenal syndromes,CRS)成為近年來醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。CRS 指心臟或腎臟中任一器官急性或慢性功能障礙時(shí),另一器官繼發(fā)急性或慢性病變的臨床綜合征。根據(jù)心腎疾病發(fā)病的急慢和先后,將CRS 分為5 個(gè)亞型。2 型CRS 是指慢性心功能不全導(dǎo)致慢性腎臟病進(jìn)行性惡化[3]。對(duì)于2 型CRS 的西藥治療方法雖然能夠改善2 型CRS 患者的臨床癥狀,但如ACEI、利尿劑、血液超濾等藥物及方法對(duì)腎功能具有一定的損害作用,臨床尚未取得令人滿意的效果[4-5]。高齡老年人由于各臟器代償能力差,2 型CRS 的治療效果更差,急需探求新的有效安全的治療藥物。
心脈隆注射液具有通陽利水,益氣活血的功效,但用其治療高齡2 型CRS 的療效及機(jī)制的臨床研究甚少。本研究觀察心脈隆注射液對(duì)高齡2型CRS 患者的中性粒細(xì)胞明膠相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)、高敏肌鈣蛋白T(high-sensitive cardiac troponin T,hs-cTnT)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的影響,評(píng)價(jià)心脈隆注射液對(duì)高齡2 型CRS 的療效及安全性,并探討其可能的作用機(jī)制,為該藥治療2 型CRS 提供科學(xué)依據(jù)。
1.1 一般資料 收集2015年11月至2017年2月河北省人民醫(yī)院老年病科就診的診斷為2 型CRS的患者86 例,年齡≥80 歲,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組43 例和心脈隆組43 例。對(duì)照組男26例,女17 例,平均年齡(84.3±2.21)歲,NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)22 例,NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)21 例。基礎(chǔ)疾?。焊哐獕盒孕呐K病9 例,平均病程30年,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病22 例,平均病程23年,老年退行性瓣膜性心臟病12 例,平均病程15年;心脈隆組男26 例,女17 例,平均年齡(83.8 ±1.98)歲;NYHA 心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)22 例,NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)21 例?;A(chǔ)疾?。焊哐獕盒孕呐K病10例,平均病程32年,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病21 例,平均病程25年,老年退行性瓣膜性心臟病12 例,平均病程17年。兩組在年齡、性別、心功能分級(jí)、基礎(chǔ)疾病構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有入選患者對(duì)本研究均知情并簽署同意書,本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過。
1.2 病例入選與排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):年齡≥80歲;符合急性透析質(zhì)量改善會(huì)議于2008年制定的的心腎綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例排除標(biāo)準(zhǔn):其他類型心腎綜合征、急性感染性疾病、結(jié)締組織疾病、急性心肌梗死、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病。
1.3 方法
1.3.1 干預(yù)方法 對(duì)照組參照2014 中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》給予神經(jīng)激素拮抗劑、利尿、β 受體阻滯劑等抗心衰治療,并聯(lián)合應(yīng)用保腎藥物。心脈隆組在對(duì)照組相同的治療方案基礎(chǔ)上加心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060443)5 mg∕kg 加入5%葡萄糖注射液200 mL日二次靜脈點(diǎn)滴,治療時(shí)間為15 d,用藥前進(jìn)行心脈隆注射液皮試,皮試陽性者轉(zhuǎn)入對(duì)照組。
1.3.2 一般指標(biāo)測(cè)定 兩組患者均于實(shí)驗(yàn)開始前及治療15 d 后測(cè)定心電圖、血尿便常規(guī)、血壓、心率等;觀察兩組患者治療前后癥狀、體征、心功能分級(jí)并記錄出現(xiàn)的不良反應(yīng);于我院老年病科病房?jī)?nèi)完成6 min 步行實(shí)驗(yàn)測(cè)定。
1.3.3 血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定 患者治療前后血清BNP、hs-cTnT、BUN、Scr、eGFR(我院生化室羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀Cobas e601 完成測(cè)定);ELISA 法測(cè)定NAGL(試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司);老年科病房抽取臥位,普通飲食條件下抽空腹靜脈血測(cè)定血漿PRA、AngⅡ、ALD(我院核醫(yī)學(xué)科測(cè)定);我院超聲室固定一名有經(jīng)驗(yàn)超聲醫(yī)師測(cè)定LVEF(美國(guó)GE-VIVID 7 型超聲診斷儀測(cè)定)。
1.3.4 療效判定 顯效:胸悶、氣短癥狀改善,肺部啰音減少,雙下肢水腫減輕;心功能分級(jí)(NYHA)提升2 級(jí);有效:胸悶、氣短的臨床癥狀以及肺部啰音,雙下肢水腫體征有所改善,心功能分級(jí)(NYHA)提升1 級(jí);無效:胸悶、氣短的臨床癥狀以及肺部啰音,雙下肢水腫體征無好轉(zhuǎn)甚至加重,心功能無改善或惡化??傆行?(顯效+有效)∕總例數(shù)×100%。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)量資料以x ± s表示,組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 心脈隆組患者經(jīng)治療后,血清Scr、BUN、NGAL 較治療前下降,eGFR、24 h 尿量較治療前均升高,與對(duì)照組比較上述指標(biāo)改善更明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);對(duì)照組BUN、NGAL 治療后較治療前下降,24 h 尿量較治療前均升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),Scr較治療前有所下降,eGFR較治療前有所升高,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。
2.2 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 兩組治療15 d LVEF、六分鐘步行距離較治療前均升高,心脈隆組較同期對(duì)照組上述指標(biāo)改善更明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);兩組治療后BNP、hs-cTnT 較治療前均下降,心脈隆組較同期對(duì)照組比較上述指標(biāo)下降更明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。
2.3 兩組患者治療前后PRA、AngⅡ、ALD 比較 兩組患者經(jīng)治療后PRA、AngⅡ、ALD 較治療前均降低,心脈隆組較同期對(duì)照組下降更明顯,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。
2.4 兩組療效及不良反應(yīng) 對(duì)照組總有效率:72.1%,心脈隆組總有效率86.0%,兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。心脈隆注射液給藥前均給予皮試,實(shí)驗(yàn)過程中兩組均無不良反應(yīng)發(fā)生。
表1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)對(duì)比Tab.1 Comparison of renal function indicators before and after treatment in two groups ±s
表1 兩組治療前后腎功能指標(biāo)對(duì)比Tab.1 Comparison of renal function indicators before and after treatment in two groups ±s
注:相同組治療前后相比,*P <0.05;兩組治療后相比,△P <0.05
組別對(duì)照組心脈隆組例數(shù)43 43 43 43時(shí)間治療前治療15 天治療前治療15 天Scr(mmol∕L)130.10±23.76 123.42±17.35 126.57±27.56 104.00±17.53△*BUN(μmol∕L)9.34±1.36 7.82±1.18*9.28±1.31 7.03±0.98△*eGFR(mL∕min)40.21±4.89 41.96±3.09 42.47±6.90 53.44±4.32△*NGAL(ng∕mL)290.60±56.16 249.15±55.63*285.70±55.50 216.30±39.48△*24h 尿量(mL)405.33±90.70 712.67±81.01*384.07±48.43 810.67±86.14△*
表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)變化Tab.2 Changes in cardiac function indicators before and after treatment in two groups ±s
表2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)變化Tab.2 Changes in cardiac function indicators before and after treatment in two groups ±s
注:相同組治療前后相比,*P <0.05;兩組治療前后相比,△P <0.05
組別對(duì)照組心脈隆組例數(shù)43 43 43 43時(shí)間治療前治療15 d治療前治療15 d LVEF(%)42.6±4.06 49.6±5.46*41.50±3.24 44.50±4.17△*六分鐘步行(m)274.93±80.17 333.33±74.80*271.60±75.79 389.33±62.50△*BNP(mmol∕L)4078.60±980.95 3157.20±735.90*4101.30±975.34 2232.20±650.35△*hs-cTn(pg∕mL)20.13±3.02 16.13±2.07*20.20±3.05 13.87±1.51△*
表3 兩組患者治療前后血清PRA、AngⅡ、ALD 的變化Tab.3 Changes of serum PRA,AngII,ALD before and after treatment in two groups ±s
表3 兩組患者治療前后血清PRA、AngⅡ、ALD 的變化Tab.3 Changes of serum PRA,AngII,ALD before and after treatment in two groups ±s
注:相同組治療前后相比,*P <0.05;兩組治療后相比,△P <0.05
組別對(duì)照組心脈隆組例數(shù)43 43 43 43時(shí)間治療前治療15 d治療前治療15 d PRA(pg∕mL∕h)2241.67±298.50 1874.60±219.35*2214.73±280.57 1681.53±285.26△*AngⅡ(pg∕mL)57.40±12.56 47.93±11.78*56.00±11.59 39.40±7.93△*ALD(pg∕mL)234.60±25.26 205.33±25.03*235.80±20.40 180.00±29.76△*
表4 兩組患者療效比較Tab.4 Comparison of the efficacy of the two groups 例
研究表明,心衰和腎衰有共同的病因及危險(xiǎn)因素,如高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等[6-7],而這些危險(xiǎn)因素是高齡老年人的常見病,多發(fā)病。心腎兩器官相互影響,增加了患者的住院率及病死率。CRS 的治療已成為跨學(xué)科的臨床難題。
心脈隆注射液是從美洲大蠊提取物中精制而成的中藥靜脈注射制劑,國(guó)家二類中藥新藥,具有益氣活血,通陽利水功效,國(guó)內(nèi)目前主要應(yīng)用于急慢性心力衰竭的治療,并取得了較好的治療效果。研究證實(shí)心脈隆注射液能保護(hù)血管內(nèi)皮,增加心肌收縮力,抗心肌重構(gòu),抑制心肌過氧化損傷[8-9]。本研究在常規(guī)抗心力衰竭的基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液治療15 d 后,PRA、AngⅡ、ALD 的水平較治療前明顯下降(P<0.05),雖本研究抗心力衰竭治療中有ACEI、ARB 及螺內(nèi)酯的應(yīng)用,但通過與同期對(duì)照組比較,心脈隆組較對(duì)照組下降更明顯(P<0.05);以上結(jié)果提示心脈隆注射液有可能對(duì)RAAS 的活性具有一定的抑制作用,而RAAS 過度激活是心衰和腎衰發(fā)病及惡化的共同病理生理基礎(chǔ)[10-11],早期抑制RAAS 活性,可盡早阻斷2 型CRS 的病程進(jìn)展。
NGAL 是一種分泌性蛋白,由腎小球?yàn)V過,在腎小管重吸收,生理狀態(tài)下分泌量極少。當(dāng)腎功能受損時(shí),腎小管上皮細(xì)胞受到損傷,立即分泌大量的NGAL,通過誘導(dǎo)腎小管間質(zhì)中浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞發(fā)生凋亡從而保護(hù)腎功能免受炎性細(xì)胞的損害[12]。目前臨床最常用的評(píng)價(jià)腎功能指標(biāo)為血肌酐,但只有當(dāng)大約1∕3~1∕2 的腎功能喪失后,血清肌酐水平才會(huì)有明顯上升,且肌酐水平受人體肌肉質(zhì)量影響很大,與年齡、性別相關(guān),高齡老年人肌肉含量減少,所以根據(jù)血清肌酐的水平會(huì)出現(xiàn)高估腎功能的狀況[13]。研究顯示,血漿NGAL 在腎損傷發(fā)生后2 h 之內(nèi)升高,其對(duì)急性腎衰竭檢測(cè)的敏感度、特異度均高于血肌酐[14]。本研究結(jié)果顯示,心脈隆組患者經(jīng)治療后NGAL、Scr 水平較治療前均下降(P<0.05),eGFR、24 h 尿量較治療前升高(P<0.05),且改善較同期對(duì)照組更明顯(P<0.05),說明在高齡2 型CRS 患者中治療心力衰竭的基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液可更及時(shí)有效的改善患者腎功能。對(duì)照組治療后Scr 較治療前下降,eGFR 較治療前升高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),考慮可能與血清肌酐及根據(jù)肌酐計(jì)算的eGFR 反應(yīng)腎功能改善的靈敏性較NAGL 差,且具有滯后性。也可能是樣本量少,造成了偏移的結(jié)果。
hs-cTnT 并不是一個(gè)新的心肌損傷的標(biāo)記物,而是對(duì)傳統(tǒng)的肌鈣蛋白檢測(cè)方法的改進(jìn),采用化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法使得檢測(cè)的結(jié)果敏感性提高了10 倍[15]。選擇hs-cTnT 作為心肌受損的檢測(cè)指標(biāo),能更早期,準(zhǔn)確的反應(yīng)心肌受損的情況。另有研究顯示,慢性腎臟病患者中hs-cTnT 升高非常普遍,并且與腎臟功能有明確的相關(guān)性[16]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者經(jīng)治療后BNP、hs-cTnT 較治療前均下降(P<0.05),心脈隆組較對(duì)照組下降更明顯(P<0.05);兩組治療后LVEF、六分鐘步行距離較治療前均有升高(P<0.05),心脈隆組較對(duì)照組升高更明顯(P<0.05),以上研究結(jié)果提示在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液,對(duì)患者心功能的改善更明顯,效果更好,可在短時(shí)時(shí)間內(nèi)快速改善患者心功能,延緩CRS 的進(jìn)展,提高治療的有效性。
綜上所述,本研究采用NGAL、hs-cTnT 等反應(yīng)心腎損傷的早期、敏感標(biāo)志物來監(jiān)測(cè)病情,評(píng)價(jià)心脈隆注射液的治療效果,結(jié)果更準(zhǔn)確;在常規(guī)治療慢性心力衰竭基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液,明顯改善了高齡老年2 型CRS 患者的心腎功能,其機(jī)制可能是心脈隆注射液通過抑制RAAS 過度激活來實(shí)現(xiàn)的;心脈隆注射液提高了高齡2 型CRS 治療的有效率,且安全性良好。后續(xù)將增大樣本量進(jìn)一步研究心脈隆注射液在分子水平治療2 型CRS的機(jī)制,為該藥的臨床推廣應(yīng)用提供科學(xué)證據(jù)。