張漢洋，莊志彬，林春冬，蘇宗毅，汪濤

（廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院杏林分院 普通外科，福建 廈門 361022）

原發(fā)性小肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢。臨床上主要治療方式有腹腔鏡手術(shù)切除、肝移植、消融等[1]。臨床實踐表明，手術(shù)切除過程中需要切除較多的正常肝組織，易造成肝癌細(xì)胞擴散，增加患者的痛苦[2]。1996年，由意大利的Rossi等[3]首次將射頻消融用于治療肝癌患者，逐漸在臨床上得到了廣泛的認(rèn)可。射頻消融術(shù)具有微創(chuàng)、安全、療效可靠的特點，尤其適用于小肝癌，其消融較徹底。本研究采用回顧性研究的方法來分析經(jīng)皮射頻消融術(shù)與腹腔鏡肝切除術(shù)治療原發(fā)性小肝癌的近中期療效，分析影響患者預(yù)后的相關(guān)因素，為臨床制定科學(xué)的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年1月—2014年12月期間在我院診治的原發(fā)性小肝癌患者140例臨床資料，其中80例行經(jīng)皮射頻消融術(shù)（消融組），60例行腹腔鏡肝切除術(shù)（腔鏡組），兩組患者基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＜0.05），具有可比性（表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定的《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015版）》[4]中關(guān)于原發(fā)性小肝癌診斷的標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)術(shù)前穿刺活檢或術(shù)后病理檢查證實為原發(fā)性肝癌（其中肝細(xì)胞型79例，結(jié)節(jié)型62例，膽管細(xì)胞型19例）；⑵ 影像學(xué)診斷未發(fā)現(xiàn)血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移；⑶ 腫瘤最大直徑≤3 cm的不超過3個，或單個腫瘤最大直徑≤5 cm；⑷ 術(shù)前術(shù)后未接受放化療者；⑸ 均為首次治療；⑹ 肝功能Child-Pugh分級為A級或B級[5]；⑺ 臨床資料齊全并能夠堅持隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 近期存在上消化道出血或頑固性腹水者；⑵ 存在嚴(yán)重的心肺腎功能障礙，無法耐受手術(shù)者；⑶ 伴有腦梗、冠心病等嚴(yán)重合并癥者；⑷ 凝血功能障礙者；⑸ 術(shù)后隨訪時間不足或資料不全者。

表1 兩組患者基線資料比較Table1 Comparison of the baseline characteristics between the two groups of patients

1.2 治療方法

治療儀器超聲設(shè)備采用日本 ALOKA-3500超聲診斷儀，腹腔鏡采用美國腹腔鏡設(shè)備（AIM型）。消融組：麻醉成功后，在超聲引導(dǎo)下確認(rèn)穿刺部位并做好標(biāo)記。消融范圍要求超過腫瘤邊緣1 cm左右，每針15 min左右，對＜1.5 cm采用一點一針消融，＞1.5 cm的采用多點多針消融。消融結(jié)束15 min后采用六氟化硫微泡行超聲造影，并動態(tài)錄像記錄造影的全過程，實時觀察射頻消融區(qū)造影劑灌注情況，一旦發(fā)現(xiàn)殘余灶，及時補充消融，最大限度消融完全。完成消融后將針尖加熱至80 ℃拔針止血并沖洗腹腔，縫合腹腔切口 。腔鏡組：術(shù)前操作同上，在臍下切開1 cm左右切口，插入氣腹針建立氣腹。經(jīng)此口放入腹腔鏡探頭探查具體腫瘤的位置及相關(guān)情況，確定后，放入腹腔鏡器械。用超聲刀撥開肝臟周圍韌帶，充分游離肝臟。行血管、膽道結(jié)扎或肝門阻斷后，局部切除腫瘤組織 。術(shù)后標(biāo)本常規(guī)送病理活檢，證實切緣無癌細(xì)胞殘留。術(shù)后兩組患者均給予常規(guī) 治療。

1.3 評價指標(biāo)及隨訪

1.3.1 評價指標(biāo) ⑴ 術(shù)前及術(shù)后3 d、1個月檢測血清肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）；⑵ 腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（GPC3）；⑶ 記錄術(shù)后并發(fā)癥（肝區(qū)疼痛、肺部感染、出血、惡心嘔吐、肝功能衰竭等）。

1.3.2 根治標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 術(shù)后2個月行超聲、CT或MRI檢查（至少2項），未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；⑵ 若術(shù)前AFP升高，則術(shù)后2個月AFP水平恢復(fù)至正常。

1.3.3 復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后行超聲、CT或MRI檢查（至少2項），發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣或消融周邊出現(xiàn)新發(fā)腫瘤，或原射頻消融病灶增大，定義為局部復(fù)發(fā)；若肝內(nèi)其他部位出現(xiàn)新發(fā)腫瘤，則定義為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。

1.3.4 隨訪 觀察兩組患者根治、復(fù)發(fā)情況。每3個月隨訪1次 （若復(fù)發(fā)則入院治療，出院后第1個月入院復(fù)查，而后每隔3個月復(fù)查1次），記錄兩組3年總生存率（OS）和無瘤生存率（PFS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

以SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料采用重復(fù)測量方差分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料用χ2檢驗；術(shù)后生存分析采用Kaplan-Meier法，并用Log-rank法比較組間差異；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平的比較

術(shù)前兩組的肝功能指標(biāo)AST、ALT、TBIL與腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、GPC3水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。術(shù)后消融組肝功能指標(biāo)先升后降，腔鏡組則呈持續(xù)降低，術(shù)后3 d及1個月，消融組的AST、ALT均明顯高于腔鏡組（均P＜0.05）。兩組術(shù)后AFP、CEA、GPC3水平均逐漸降低，且兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）（表2）。

表2 兩組患者術(shù)前術(shù)后血清肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）Table2 Comparison of serum liver function parameters and tumor markers before and after Surgery in two group(±s)

表2 兩組患者術(shù)前術(shù)后血清肝功能指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）Table2 Comparison of serum liver function parameters and tumor markers before and after Surgery in two group(±s)

注：1）與術(shù)前比較，P＜0.05；2）與腔鏡組比較，P＜0.05Note:1) P＜0.05 vs. preoperative value; 2) P＜0.05 vs. laparoscopic group

指標(biāo) 消融組（n=80） 腔鏡組（n=60） F P ALT（U/L）術(shù)前 58.39±14.2359.27±13.290.3710.710術(shù)后3 d 63.25±25.411), 2) 47.74±20.461) 3.8770.000術(shù)后1個月 37.86±6.371), 2) 32.59±8.781) 4.1170.000 AST（U/L）術(shù)前 68.45±17.1267.93±16.420.1810.857術(shù)后3 d 75.34±12.361), 2) 52.49±11.341)11.2110.000術(shù)后1個月 39.19±5.791), 2) 35.31±7.711) 3.4020.000 TBIL（μmol/L）術(shù)前 18.65±5.7819.02±6.220.3630.717術(shù)后3 d 24.33±6.211) 22.43±2.781) 0.1160.908術(shù)后1個月 17.43±5.1718.09±4.910.7640.446 AFP（μg/L）術(shù)前 257.8±22.9255.3±27.80.5830.561術(shù)后3 d 102.5±23.81) 99.1±26.11) 0.8020.424術(shù)后1個月 68.8±15.71) 59.3±17.31) 3.3910.000 CEA（μg/L）術(shù)前 22.78±8.0323.54±7.120.5810.562術(shù)后3 d 20.12±5.8721.73±6.291.5570.122術(shù)后1個月 8.09±5.761) 7.21±7.131) 0.8070.421 GPC3（ng/mL）術(shù)前 240.7±108.2253.4±89.20.7390.461術(shù)后3 d 145.3±87.81) 139.1±95.31) 0.9770.330術(shù)后1個月 87.3±56.61) 69.2±53.81) 1.9120.057

2.2 兩組術(shù)后并發(fā)癥的比較

腔鏡組的術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于消融組（20.00%vs.3.75%），組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）（表3）。

表3 兩組術(shù)后并發(fā)癥的比較[n（%）]Table3 Comparison of postoperative complications between the two groups [n (%)]

2.3 兩組根治、復(fù)發(fā)情況比較

術(shù)后2個月門診復(fù)查，兩組患者根治率、復(fù)發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表4）。

表4 兩組根治和復(fù)發(fā)情況比較[n（%）]Table4 The radical and recurrence rates of the two groups [n (%)]

2.4 兩組術(shù)后生存情況

截止到2017年11月，140例患者中位隨訪時間為32.7（5～36）個月。采用Log-rank檢驗比較，兩組患者1、2、3年OS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.069，P=0.793）；兩組患者1、2、3年P(guān)FS比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.329，P=0.566）（圖1）。

圖1 兩組患者生存曲線 A：OS曲線；B：PFS曲線Figure1 Survival curves of the two groups of patients A:OS curves; B:PFS curves

3 討 論

原發(fā)性小肝癌是指直徑≤5 cm的癌灶，多數(shù)在肝硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生，部分患者存在不同程度的門靜脈高壓或脾臟腫大。手術(shù)切除是治療原發(fā)性肝癌的主要方式，隨著腹腔鏡外科技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡肝切除術(shù)在臨床上得到的廣泛的認(rèn)可[6-7]。但盡管外科手術(shù)是肝癌的首選方式，但由于部分患者合并肝硬化，無法耐受手術(shù)，近年來新型的射頻消融術(shù)使得一些不能耐受外科手術(shù)切除的患者獲得了根治的機會。經(jīng)皮射頻消融的原理是在CT或超聲引導(dǎo)下，精準(zhǔn)地找到病灶點，利用發(fā)射電磁波產(chǎn)生的熱量對腫瘤細(xì)胞造成損傷，達(dá)到治愈腫瘤的目的。射頻消融具有創(chuàng)傷小、療效確切的優(yōu)點， 適用于單個直徑≤5 cm的癌灶或腫瘤結(jié)節(jié)≤3個，最大腫瘤直徑≤3 cm，無血管、臨近器官侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者[8]。研究[9-10]表明，對于具有射頻消融指征的原發(fā)性小肝癌患者采用射頻消融治療可獲得與手術(shù)切除相同的根治性效果。由于業(yè)內(nèi)關(guān)于兩種術(shù)式的療效及預(yù)后的對比報道較少，研究射頻消融術(shù)與腹腔鏡肝切除術(shù)對于小肝癌患者療效及預(yù)后的影響已成為業(yè)內(nèi)的熱點問題。

肝功能指標(biāo)在體內(nèi)的水平可以反映肝臟受損情況，高于正常值表明肝臟受到損害[9]。術(shù)后3 d及1個月，消融組的AST、ALT均高于腔鏡組；國內(nèi)也有研究[11-12]表明，射頻消融雖是微創(chuàng)手術(shù)，但對術(shù)后的肝功能有一定的損害。分析認(rèn)為：射頻消融不但消掉腫瘤細(xì)胞，附近的正常肝組織也會出現(xiàn)少量凝固壞死，造成肝功能短暫性受損。在術(shù)后1個月，ALT、AST又降低到一個相對正常的值，表明腫瘤組織被清除，壞死肝組織的吸收，肝功能逐漸恢復(fù)正常。相反，腹腔鏡肝切除組患者術(shù)中針對性的切除癌灶，對周圍組織影響較小，術(shù)后肝功能基本正常。因此本研究認(rèn)為計劃給予經(jīng)皮射頻消融術(shù)的患者術(shù)前應(yīng)對肝功能進行全面評估，術(shù)后加強保肝治療；而對于存在肝功能不全或者肝儲備功能低下的患者盡量避免采用射頻消融 術(shù)治療。

AFP是目前較為認(rèn)可的檢測肝癌的指標(biāo)，GPC3表達(dá)在肝癌患者肝臟組織或血液中，正常情況下不表達(dá)，CEA對肝癌有輔助檢測價值[13]。研究[14]表明AFP聯(lián)合GPC3、CEA可提高診斷小肝癌的精確度。本研究中在術(shù)后3 d及1個月檢測血清中三者的指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，兩種治療均能使患者血清指標(biāo)降低并趨于正常，組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義；另外，從術(shù)后2個月的檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者復(fù)發(fā)率、根治率均無差異；說明兩種治療原發(fā)性小肝癌的方式均具有可靠療效。但國內(nèi)外臨床實踐報道[8,15-16]表明，對于腫瘤位于肝臟表明或鄰近大血管的患者，更推薦使用腹腔鏡肝切除術(shù)，這是由于射頻消融在操作過程中一旦誤傷大血管易造成大出血等難以預(yù)計的風(fēng)險；且腫瘤位于肝臟表面時，射頻消融在超聲引導(dǎo)穿刺過程中容易損傷周圍臟器，且易出現(xiàn)針道偏離，最終會出現(xiàn)消融不徹底情況。而對于腫瘤位于肝臟實質(zhì)且離主要血管較遠(yuǎn)時，推薦使用射頻消融術(shù)治療，因為此時應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)切除常常需要切開較多的肝臟組織，造成副損傷[17]。但對于小肝癌灶位于血管旁的患者，業(yè)內(nèi)對于選取那種方式也存在一定爭議，有學(xué)者[18]認(rèn)為，只要準(zhǔn)確控制針尖位置和消融范圍，射頻消融對于臨近血管的腫瘤同樣是安全的。

本研究中術(shù)后并發(fā)癥方面，腔鏡組的并發(fā)癥發(fā)生率是消融組的5倍，表明射頻消融術(shù)對患者術(shù)后并發(fā)癥影響小，周勇旭等[19]綜合其他學(xué)者的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)射頻消融術(shù)可以有效避免術(shù)中并發(fā)癥（如出血、感染、周圍臟器的損傷等）的發(fā)生。

隨訪結(jié)果看，兩組患者1、2、3年OS和PFS比較無統(tǒng)計學(xué)差異；王冠秀等[20]通過觀察兩種方法治療小肝癌后得出結(jié)論，兩種術(shù)式的長遠(yuǎn)療效并無差異。有研究[21-22]發(fā)現(xiàn)小肝癌處于B級或C級的患者其肝功能儲備功能差，會使得生存期短，預(yù)后較差；相對單發(fā)，多發(fā)腫瘤是機體免疫力差、腫瘤細(xì)胞侵襲力強的表現(xiàn)，其預(yù)后亦較差。在消融組，多發(fā)腫瘤往往要多次進針分區(qū)消融，在進行治療時第一次消融產(chǎn)生的氣體會對主刀醫(yī)師的視覺造成影響，從而導(dǎo)致再次布針不準(zhǔn)確，這也是腫瘤數(shù)目影響預(yù)后的一個因素[23-24]。在腔鏡組，多發(fā)腫瘤往往要切除過多的正常組織，使得機體免疫力等方面有所下降，影響預(yù)后。對于體積較大的腫瘤，由于射頻有些部分的溫度不能達(dá)到要求，易造成未壞死的腫瘤細(xì)胞殘留，影響預(yù)后，射頻消融術(shù)影響生存率的另一種可能性是肉眼不可見殘余的腫瘤細(xì)胞，未被殺死復(fù)發(fā)而導(dǎo)致死亡。

雖然射頻消融術(shù)在原發(fā)性小肝癌治療中取得了不錯的療效，在一定程度上也可代替手術(shù)治療，但其仍存在不完善的地方，首先缺乏統(tǒng)一的操作標(biāo)準(zhǔn)和治療規(guī)范，且尚無大樣本長期隨訪研究；另外，對于體積較大的癌灶和肝功能分級在C級（術(shù)前保肝可達(dá)到A級或B級）的患者由于射頻消融術(shù)后可短暫出現(xiàn)肝功能一過性下降，在治療上也存在一定的風(fēng)險。

綜上所述，兩種手術(shù)方式對原發(fā)性小肝癌患者療效及預(yù)后無明顯差異，射頻消融術(shù)后患者并發(fā)癥較少，但對短期肝功能存在一定損害，臨床應(yīng)根據(jù)具體情況選擇合適的術(shù)式。