盈競男，陳彩霞

噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocyosis,HLH)，也稱嗜血細胞綜合征(hemophagocytie syndrome,HPS)，是多臟器高炎癥性反應合并良性組織細胞增生、活化伴隨噬血細胞現(xiàn)象的一類綜合征[1-2]，其病因病機尚不明確。主要臨床癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結腫、凝血功能障礙、脂代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等多臟器病變[1,3]。HPS病人以兒童為主，年齡越小，臨床表現(xiàn)差異越大，國內(nèi)有報道本病初始癥狀為急性黃疸型肝炎為主要表現(xiàn)的病例[4]，這給臨床診斷造成一定的困難，容易漏診和誤診。本病病情進展迅速，病勢兇險，未經(jīng)及時治療的HPS具有致命性，而即使經(jīng)過積極的治療，死亡率依然較高[5-6]，且預后不佳[7-8]。國內(nèi)目前尚無發(fā)病率的報道，美國最近一項研究表明本病的發(fā)病率約為1.07/100 000，男女比例約為1∶1[9]。本病在兒科為罕見病，詳細的病例報道具有重要參考價值，近日筆者收入HPS患兒1例，經(jīng)治療后病情得到較好控制，其病程及診治經(jīng)過具有較好的參考價值，故結合文獻復習報告如下，以資參考。

1 病例資料

患兒女，3歲，因“反復發(fā)熱1月余，咳嗽9 d，加重2 d”于2016年10月27日入住南京醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院?；純河?月25日無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰39.5 ℃，家長自予其口服布洛芬，抗生素(具體不詳)效果不佳，每天均有發(fā)熱，熱峰未有明顯下降，10月16日至當?shù)厝朐褐委?，查肝功能丙氨酸氨基轉移酶148.0 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶18 0 U/L，血涂片是中性粒細胞核左移，血沉44 mm/h，血常規(guī)、心肌酶譜、EB病毒抗體及DNA、肺炎支原體抗體IgM、腺病毒抗體、抗“O”均正常，予“頭孢米諾、熱毒寧、復方甘草酸酐注射液”抗感染抗病毒、保肝治療，仍持續(xù)高熱，10月19日起出現(xiàn)咳嗽，行胸部X線、心臟彩超未見明顯異常，21 d行骨髓穿刺，骨髓片示“正常骨髓像”，調(diào)整治療方案，改予“頭孢吡肟、阿奇霉素”抗感染，“更昔洛韋”抗病毒，26日予“丙種球蛋白”支持治療，患兒仍持續(xù)高熱，咳嗽較前加重，故10月27日出院至我院進一步治療。入院時查體：T:39.3 ℃，P:130次/分，R:30次/分，W:15 kg；神志清晰，精神反應可，全身皮膚黏膜未見皮疹及瘀點，雙側頸部可及數(shù)枚米粒大小淋巴結，無壓痛，活動度好，呼吸稍促，無鼻翼扇動，口唇微紺，口腔黏膜光滑，咽充血，扁桃體Ⅰ°，充血，未見明顯膿性分泌物，頸軟，氣管居中，雙肺呼吸音粗，可及少許粗濕羅音，心音有力，心率128次/分，律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常，雙下肢無水腫，四肢活動可，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常。入院診斷為發(fā)熱待查：EB病毒感染？支氣管肺炎。入院后予復查肝腎功能、心肌酶譜、血清電解質(zhì)、血涂片基本正常；免疫球蛋白組合、類風濕因子、抗“O”、血沉、血清鐵蛋白、肺炎支原體抗體IgM、結核分枝桿菌抗體、EBV-DNA、甲肝抗體、丙肝抗體、 輸血前常規(guī)正常；血清降鈣素原(PCT)0.06 ng/mL，EB病毒抗體：EBV病毒VE抗體IgG抗體陽性(+)、EB病毒VA抗體IgG親和力陽性(+)、EBV病毒VCA抗體IgM陰性、EBV病毒VEA抗體IgG陰性、EB病毒核心抗原IgG抗體陽性(+)；血常規(guī)(10月28日)：白細胞計數(shù)3.85×109/L，中性粒細胞百分比49.3%，淋巴細胞百分比59.6%，血紅蛋白98.0 g/L，血小板計數(shù)302×109/L；自身抗體、ANCA抗體(10月31日)：抗核抗體弱陽性，余為陰性；CT：(1)頭顱平掃未及異常，(2)兩肺紋理增多增粗，(3)雙側腋窩多發(fā)增大淋巴結，(4)腹主動脈周圍及雙側腹股溝區(qū)多發(fā)增大淋巴結，腸腔內(nèi)見積液、積氣、擴張，盆腔少量積液。柯薩奇CA16-RNA(-)；EV71-RNA(+)；腸道病毒EV71IgM(-)，IgM(+)。予“紅霉素、阿糖腺苷”抗感染抗病毒(10月27日—10月30日)、霧化、補液、退熱等治療，并于10月31日起調(diào)整為更昔洛韋+利福平+頭孢他啶抗感染治療，注射用甲波尼龍琥珀酸鈉抑制免疫反應(10月30日—11月1日)，11月1日請兒外科會診，考慮淋巴結無明顯增大，暫無活檢指征；患兒仍反復高熱，予注射用甲波尼龍琥珀酸鈉30 mg，每12 h 1次，丙種球蛋白15 g(11月2日—11月4日)治療后熱峰不降，伴陣發(fā)性咳嗽，查體雙手掌魚際處充血明顯，口唇干裂，頸部可捫及數(shù)枚腫大淋巴結，約1.5 cm×1.5 cm左右，無觸痛，雙側腹股溝處可觸及包塊，考慮診斷為EB病毒感染、EV-71病毒感染，嗜血綜合征？家長自予出院至上海復旦大學附屬兒童醫(yī)院就診，多次查血常規(guī)未及異常，11月4日查鐵蛋白>2 000 ng/mL，11月7日血常規(guī)查白細胞總數(shù)、血紅蛋白、血小板下降，凝血功能凝血酶時間、D-二聚體、纖維蛋白降解異常，均升高，血沉92 mm/h，肝功能谷草69 IU/L，乳酸脫氫酶1 000 IU/L，予告病重，心電監(jiān)護，予頭孢他啶(11月8日—12月1日，頭孢匹肟過敏)抗感染，予甲潑尼龍琥珀酸鈉24 mg，qd(11月10日—11月12日、11月15日—12月1日)、丙種球蛋白5 g(11月8日—11月10日)、復方甘草酸酐注射液保肝、丹參及補液對癥治療。患兒查體多處淋巴結明顯腫大，結合病史及相關檢查，于11月10日全麻下行腹股溝淋巴結活檢術，病例切片提示淋巴結T細胞及組織細胞高度增生；骨髓片提示骨髓增生減低，巨核增生明顯活躍且有成熟障礙，切片中組織細胞增多，可見2%嗜血細胞，確診為嗜血綜合征，予甲強龍390 mg沖擊治療3 d并與瑞白等升白細胞，11月16起于環(huán)孢素膠囊25 mg，每12 h 1次，復查環(huán)保素濃度稍低后加用地爾硫卓口服增加血藥濃度，后患兒體溫平穩(wěn)，無發(fā)熱，胃納及精神反應較前逐漸好轉，復查血常規(guī)、CRP等均正常，病情平穩(wěn)出院。

2 討論

HPS是分原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性HPS為常染色體隱性遺傳，多見于嬰幼兒；繼發(fā)性HPS根據(jù)病因分為感染相關性HPS、腫瘤相關性HPS和巨噬細胞激活綜合征[3]。目前認為無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性HPS，其共同發(fā)病機制都是高細胞因子血癥。組織細胞、NK細胞及T淋巴細胞(CTLs )相互作用被激活、分泌大量的炎性介質(zhì)[10]。在繼發(fā)性或原發(fā)性NK細胞和CTLs功能缺陷的患兒，被感染的細胞無法清除，大量的炎癥因子被激活，使CTLs及巨噬細胞處于活化狀態(tài)。這種高細胞因子水平的持續(xù)存在，最終導致機體損傷而產(chǎn)生一系列臨床癥狀[1]。而繼發(fā)性HPS多為感染相關性HPS，多由病毒感染所致，以EB病毒最為常見[11]。EB病毒是最常見的皰疹病毒，可引起多種疾病，兒童約有50%的EBV原發(fā)性感染表現(xiàn)為傳染性單核細胞增多癥(IM),少數(shù)可進展為致命性EBV-HPS。EBV-HPS的發(fā)生機制目前尚無統(tǒng)一結論，目前認為主要與細胞免疫調(diào)節(jié)失衡、輔助性T細胞(Th1)過度活化、免疫活性細胞積聚(CTL、巨噬細胞及NK細胞等)以及炎癥細胞因子的過度分泌有關[12-13]。炎癥細胞因子的過量分泌導致持續(xù)發(fā)熱，高水平的TNF-α誘導肝細胞凋亡、導致肝細胞壞死，引起肝功能損害，甚至衰竭[14]。同時，TNF-α及IFN-γ可引起高TG血癥；TNF-α和IL-1可造成低Fg血癥，甚至引起DIC；SLR-2R與IL-2結合抑制免疫反應，可導致繼發(fā)性免疫缺陷[15]。全身性巨噬細胞/組織細胞繁殖、活化、吞噬血細胞，造成血細胞降低，產(chǎn)生嗜血現(xiàn)象。由此產(chǎn)生EBV-HPS臨床表現(xiàn)，引起多臟器損傷，致使該病呈暴發(fā)性過程，一旦治療不及時，可因DIC和多器官功能衰竭而迅速死亡。

HPS臨床表現(xiàn)多樣化，診斷標準缺乏特異性，早期診斷存在較大困難。為提高HPS的診斷、早期治療、改善預后及降低病死率，國際組織細胞協(xié)會曾于1994年提出HPS94方案。但隨著HPS病例報道的不斷增多，部分HPS病人在發(fā)病初期缺乏典型表現(xiàn)，不能滿足診斷標準，而在疾病后期才出現(xiàn)診斷標準中的某項，這極大地影響了本病的早期診斷和治療。為此，國際組織細胞協(xié)會于2004年提出HPS-2004診治方案，滿足基因診斷標準或者下列8條標準中5條者即可以診斷HLH:(1) 發(fā)熱;(2) 脾腫大;(3) 血細胞減少(外周血2系或3系減少)，血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細胞<1.0×109/L;(4) 高三酰甘油血癥(禁食后三酰甘油 3.0 mmol/L和(或)低纖維蛋白原血癥( 纖維蛋白原1.5 g/L) ;(5) 骨髓脾臟或淋巴結中可見噬血細胞但無腫瘤細胞證據(jù);(6) 自然殺傷細胞( NK細胞)活性降低或缺失;(7) 鐵蛋白 500 g/L;(8) sCD25( sIL-2R) ≥2 400 U/mL。EBV-HLH除符合以上診斷標準外，病具有EBV感染證據(jù)并除外其它原因激發(fā)。本例患兒持續(xù)發(fā)熱，初期查肝功能、心肌酶譜、EB病毒抗體、EBV-DNA、鐵蛋白等未及異常，首次查骨髓穿刺未找到嗜血細胞，并不符合HLH2004診斷標準，按原診斷標準極易導致失治誤治。后期多次復查血常規(guī)、血涂片、骨髓片等，結合結果及臨床表現(xiàn)，患兒符合5條標準：發(fā)熱、脾腫大、血細胞(三系減少)、骨髓片中查到嗜血細胞、凝血功能異常，且血清鐵蛋白和乳酸脫氫酶升高且EB病毒抗體EBV病毒VE抗體IgG抗體陽性(+)、EB病毒VA抗體IgG親和力陽性(+)、EB病毒核心抗原IgG抗體陽性(+)、肝功能進行性惡化，故可診斷為EBV-HLH。此次病例提示EBV-HPS初起癥狀復雜，不一定完全符合診斷標準，患兒第一次骨髓穿刺并未發(fā)現(xiàn)嗜血細胞。HPS預后決定于疾病類型及確診時間，故臨床上要提高對本病的認識，對持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、淋巴結腫大、血液系統(tǒng)進行性改變者應予骨髓穿刺檢查，對初查陰性者應積極多次、多部位復查，反復參照HPS-2004的詳細診治指南，以期盡早明確診斷、治療，挽救生命。