淋巴瘤的免疫治療

□ 申文江

淋巴瘤是淋巴細(xì)胞和淋巴組織發(fā)生的惡性腫瘤，屬于淋巴血液腫瘤科疾病。

淋巴瘤雖種類(lèi)繁多，分科頗細(xì)，但都是惡性的，根據(jù)組織學(xué)特征和分類(lèi)不同，具有不同的臨床特點(diǎn)和腫瘤生物學(xué)行為，以致治療方法各異，不同種類(lèi)的淋巴瘤治療方案也不同。臨床上要根據(jù)淋巴瘤病理的不同類(lèi)型、分期、臨床特點(diǎn)及病人具體情況，因人而異制訂治療方案。

淋巴瘤治療一向以化療、放療及分子靶向藥物治療為主。最近幾年，基因檢測(cè)手段用于惡性腫瘤的診治，使得腫瘤的診斷與治療向分子水平進(jìn)展。在淋巴瘤治療方面，在分子檢測(cè)的基礎(chǔ)上，有針對(duì)性地進(jìn)行特異性免疫治療進(jìn)展迅速并取得驚人的治療效果。

免疫治療開(kāi)創(chuàng)了腫瘤治療的新時(shí)代，分子靶向藥物和免疫治療藥物共同為腫瘤治療帶來(lái)新的希望。尤其是免疫靶向治療成為了腫瘤治療的新熱點(diǎn)，使腫瘤治療進(jìn)入一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。這在血液淋巴瘤專業(yè)領(lǐng)域尤為突出，許多新藥在臨床試用階段就顯示出無(wú)可比擬的療效，給醫(yī)患都帶來(lái)無(wú)限驚喜。

人體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞具有殺傷癌細(xì)胞的作用，理論上說(shuō)，大約25～500個(gè)T淋巴細(xì)胞可以殺死一個(gè)癌細(xì)胞。所以如何能使人體增加殺傷癌細(xì)胞的“武裝力量”，應(yīng)該是免疫治療的一個(gè)方面，現(xiàn)在許多試驗(yàn)正在緊鑼密鼓地進(jìn)行。

人體的T淋巴細(xì)胞有幾個(gè)免疫檢查點(diǎn)，有如監(jiān)視腫瘤的“警官”，最常見(jiàn)的是細(xì)胞凋亡受體1或程序性死亡受體1，簡(jiǎn)稱PD-1，它是一種重要的免疫抑制分子，它的存在起著重要作用，其免疫調(diào)節(jié)可以抗腫瘤、抗感染及在自身免疫性疾病治療、移植器官存活等方面發(fā)揮作用。腫瘤細(xì)胞上存在著PD-1的配體PD-L1，如果T淋巴細(xì)胞的PD-1與腫瘤細(xì)胞上的配體PD-L1結(jié)合在一起，T淋巴細(xì)胞就會(huì)立刻失去殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。PD-1與PD-L1結(jié)合是個(gè)悲劇，這個(gè)結(jié)合啟動(dòng)T細(xì)胞凋亡（程序性死亡），后果就是使得癌細(xì)胞沒(méi)有免疫監(jiān)管，造成免疫逃逸，結(jié)果腫瘤獲得“解放”，大量增殖、轉(zhuǎn)移，危害病人。

人體內(nèi)T細(xì)胞還有一個(gè)免疫檢查點(diǎn)，是另一個(gè)監(jiān)視腫瘤是否有免疫逃逸的“警官”，叫作細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4，簡(jiǎn)稱CTLA-4，是一種白細(xì)胞分化抗原，是T淋巴細(xì)胞膜上的跨膜受體（就像騎跨在細(xì)胞膜上，既有膜表面上的部分，又有細(xì)胞內(nèi)的部分）。

CTLA-4本身參與T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)，讓T細(xì)胞發(fā)揮免疫功能。但如果與其他某些分子配體結(jié)合，CTLA-4就會(huì)對(duì)免疫反應(yīng)進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，會(huì)使T細(xì)胞不能發(fā)揮正常的免疫效應(yīng)。

為了讓T細(xì)胞發(fā)揮更好的免疫作用，專業(yè)人士研究了許多單克隆抗體，即一些小分子化合物。這些單抗專門(mén)去應(yīng)對(duì)PD-1或CTLA-4，這些單抗與PD-1結(jié)合、PD-L1結(jié)合或與CTLA-4結(jié)合，從而使的PD-1不能與PD-L1結(jié)合、CTLA-4也不能與某些特異分子結(jié)合，結(jié)果就是PD-1和CTLA-4都能發(fā)揮正常免疫監(jiān)督和免疫殺傷癌細(xì)胞的免疫治療作用。

近幾年來(lái)，許多新的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑問(wèn)世，在臨床上試用確有奇效，給許多腫瘤治療帶來(lái)曙光，其中受益最大的就是淋巴瘤。

PD-1、PD-L1單抗和CTLA-4抑制劑絕大多數(shù)是進(jìn)口藥物，但最近國(guó)內(nèi)一些藥廠也研制了部分國(guó)產(chǎn)單抗免疫治療藥物，正在做臨床驗(yàn)證，很快也會(huì)上市。

必須說(shuō)明的是，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)PD-1、PD-L1及CTLA-4抑制劑都可能使某些病人發(fā)生嚴(yán)重的毒副作用。因此，應(yīng)用這些單抗藥物及生物制劑必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，不給有禁忌證的病人用藥。某些藥需要病人進(jìn)行必要的基因檢測(cè)，用藥前要熟悉產(chǎn)生的毒副作用及搶救處理方案。

免疫治療一般用藥2～3個(gè)月才能看到效果，如果有效，建議使用1年以上。這些都尚無(wú)定論，只是建議。

要特別注意的是，有可能出現(xiàn)免疫治療抗腫瘤無(wú)效，反而病情進(jìn)展。目前，對(duì)于這種“超進(jìn)展”現(xiàn)象還沒(méi)有深入地了解及解釋。