頭孢曲松單次治療兒童急性中耳炎療效和安全性的Meta分析

姚莉莉，徐錦龍

(1.寧波市鄞州區(qū)福明街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，浙江 寧波，312400；2.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院，藥劑科，浙江 寧波，312400)

兒童急性中耳炎是指細(xì)菌或/和病毒等病原體經(jīng)咽鼓管直接進(jìn)入鼓室引起中耳腔黏膜感染，具有一定的季節(jié)性[1]，通常繼發(fā)于普通感冒，在48～72 h內(nèi)發(fā)病，病程不超過12周[2-3]。急性中耳炎是兒童常見病和多發(fā)病，其發(fā)病率在兒童中為4%左右，據(jù)統(tǒng)計在上呼吸道感染患兒中急性中耳炎的發(fā)生率為10%[4]。根據(jù)中國醫(yī)師協(xié)會兒科醫(yī)師分會兒童耳鼻咽喉專業(yè)委員會制定的《兒童急性中耳炎診療——臨床實踐指南(2015年)》推薦：根據(jù)病因治療主要是抗菌藥物治療，結(jié)合其他對癥治療。在抗菌藥物選擇方面，最常見的包括肺炎鏈球菌、未分型流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌等3種致病菌。指南推薦首選治療藥物為口服阿莫西林[3,5]，而頭孢曲松為次選藥物[2]。50 mg/kg頭孢曲松在中耳液中達(dá)到最小抑菌濃度(MIC90)時間為100～200 h，顯示了頭孢曲松單次給藥可達(dá)到較好治療效果[6]。本文收集近年頭孢曲松單次治療和口服阿莫西林7～10天治療的隨機(jī)對照研究，以期為臨床應(yīng)用提供一定證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用頭孢曲松、阿莫西林、中耳炎、acute otitis media、amoxicillin、ceftriaxone、child、randomized controlled trial為主題詞或全文字段，分別在the cochrane library、Pubmed、Embase、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，檢索時間為建庫至2017年6月11日發(fā)表的學(xué)術(shù)論文，學(xué)位論文除外。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象是經(jīng)診斷為急性中耳炎的兒童患者，年齡6個月至14周歲，性別不限；②隨機(jī)對照研究；③干預(yù)措施為頭孢曲松單次注射治療及阿莫西林口服治療，療程7～10 d；兩組均給予其他對癥治療。排除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)無法利用的資料，未能獲取全文的文獻(xiàn)，阿莫西林和頭孢曲松過敏或皮試陽性的患者，治療前一周進(jìn)行抗生素治療的患者，鼓膜穿孔患者，頭孢曲松治療超過1次的患者。

1.3 觀察指標(biāo) 治愈率、顯效率、有效率、藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生率。治愈率=治愈人數(shù)/該組人數(shù)×100%；顯效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù))/該組人數(shù)×100%；有效率=(治愈人數(shù)+顯效人數(shù)+有效人數(shù))/該組人數(shù)×100%；ADR發(fā)生率=ADR發(fā)生人數(shù)/該組人數(shù)×100%。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①治愈：治療3d，患兒臨床體征及癥狀明顯好轉(zhuǎn)；治療10～14 d，體征及癥狀全部消失；②顯效：治療3d，患兒臨床體征及癥狀明顯好轉(zhuǎn)；治療10～14 d，體征及癥狀尚存，但不需要進(jìn)一步治療；③有效：治療3 d，患兒臨床體征及癥狀有所改善，但改善不明顯；治療10～14 d，體征及癥狀尚存，但不需要進(jìn)一步治療；④無效：以上標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到，病情未見改善，甚至伴有加重跡象。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2位研究者根納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)按題目、作者、發(fā)表年份、患者基本特征、干預(yù)措施、療效結(jié)果等進(jìn)行獨立提取。以上如出現(xiàn)分歧，討論決定。

1.5 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估 由2位研究人員獨立按照Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行評估。內(nèi)容包括：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生；②盲法分配；③所有研究參與者和人員采用盲法；④結(jié)果評估的盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報道；⑦其他。以上如出現(xiàn)分歧，討論決定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料采用RR及其95%CI為效應(yīng)值，計量資料采用WMD及其95%CI為效應(yīng)值。采用χ2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 根據(jù)檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)125篇，其中Pubmed 53篇、Embase 22篇、中國知網(wǎng)(CNKI) 11篇、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)10篇、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)20篇、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)9篇，通過閱讀題目、摘要排除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得13篇，其中1篇[7]未能得到全文，余下12篇仔細(xì)閱讀全文，獲得6篇，其中有2項研究分別有2篇文獻(xiàn)[8-9]，予以保留其中各1篇，最終納入4篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評估 共納入4篇研究文獻(xiàn)，共502例患者，均來自中國國內(nèi)。具體情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估結(jié)果見圖1，其中4項研究均表明為隨機(jī)分組。有1項研究說明了隱蔽和失訪等情況。

圖1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估

2.3 治愈率 納入全部4項研究的結(jié)果之間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=55%，P=0.08)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，頭孢曲松單次與阿莫西林7～10 d口服治療治愈率相當(dāng)[RR=1.12，95%CI(0.89,1.39)，P=0.33]，見圖2。

圖2 治愈率的森林圖

2.4 顯效率 納入全部4項研究的結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.41)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，頭孢曲松單次治療的顯效率明顯優(yōu)于阿莫西林7～10 d口服治療 [RR=1.14，95%CI(1.06,1.22)，P=0.0007]，見圖3。

圖3 顯效率的森林圖

2.5 有效率 納入全部4項研究的結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.88)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，頭孢曲松單次與阿莫西林7～10 d口服治療有效率相當(dāng)[RR=1.01，95%CI(0.96,1.06，P=0.73]，見圖4。

圖4 有效率的森林圖

2.6 藥品不良反應(yīng)發(fā)生率 納入的4項研究結(jié)果之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.98)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，頭孢曲松單次與阿莫西林7～10 d口服治療藥品不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)[RR=1.10，95%CI(0.44,2.79)，P=0.84]，見圖5。

圖5 ADR發(fā)生率的森林圖

2.7 發(fā)表偏倚和敏感性分析 對顯效率進(jìn)行發(fā)表偏倚研究，漏斗圖顯示對稱性一般，存在發(fā)表偏倚，可能與納入研究數(shù)量較少有一定的關(guān)系。對顯效率進(jìn)行敏感性分析，逐個剔除文獻(xiàn)，重新進(jìn)行合并，表明敏感性較好，見圖6、表2。

圖6 漏斗圖

剔除情況顯效率未剔除RR=1.14,95%CI(1.06,1.22),P=0.0007剔除彭復(fù)運(yùn)[10]RR=1.14,95%CI(1.04,1.26),P=0.0060剔除肖敏[11]RR=1.13,95%CI(1.04,1.22),P=0.0020剔除張亞梅[12]RR=1.20,95%CI(1.08,1.32),P=0.0004剔除王旭[13]RR=1.11,95%CI(1.03,1.19),P=0.0080

3 討論

頭孢曲松是第3代頭孢菌素類抗菌藥物，對大部分革蘭陰性菌與革蘭陽性菌均可有較強(qiáng)抗菌的活性。頭孢曲松半衰期較長，可達(dá)到8 h，而在中耳炎中不僅濃度高，且半衰期更長。Gudnason等[6]在給藥后不同的時間段抽取患兒的中耳液和血液樣本，研究顯示頭孢曲松緩慢地滲透到中耳液里，消除也很緩慢。頭孢曲松的這些特性為其單次治療兒童急性中耳炎作了很好的準(zhǔn)備[14]。本研究頭孢曲松單次治療與指南推薦首選治療方案進(jìn)行了對比。結(jié)果顯示阿莫西林口服治療7～10 d相比，頭孢曲松單次給藥治療的顯效率明顯較高(P=0.0007)，而在治愈率和有效率方面也不具有劣勢。另外，研究顯示也未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)。

雖然研究結(jié)果表明頭孢曲松單次治療略優(yōu)于阿莫西林口服治療兒童急性中耳炎且安全性較好，但本文納入的研究數(shù)量偏少，而且均為國內(nèi)人群；同時，納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍缺乏盲法的執(zhí)行情況，影響此次研究的證據(jù)強(qiáng)度；最后，發(fā)表偏倚研究也顯示了存在發(fā)表偏倚?？梢?，還需有更多的大規(guī)模臨床隨機(jī)對照研究來驗證。