路明 姚婉貞

北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 100191

COPD 是一種常見的、可防可治的疾病,以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征[1]。從最早COPD 定義的正式提出,到如今各國學(xué)會指南的一次次更新,氣流受限一直被認為是COPD 病生理的核心和診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但隨著研究的不斷深入,肺功能在COPD 診治中的地位也在發(fā)生變化。

1 肺功能在COPD診斷和鑒別診斷中的作用

1.1 COPD 的肺功能診斷標(biāo)準(zhǔn) 多年來,第一秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in the first second,FEV1)/FVC＜70%這一COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)已廣為接受,這一固定比值簡單方便,不依賴于參考值,對測量設(shè)備要求低,便于各地區(qū)間的學(xué)術(shù)交流。但選擇70%作為診斷界值,并沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),也沒有考慮到年齡等因素的影響。健康青年人的FEV1/FVC 多在80%以上,25歲后FEV1/FVC隨年齡的增加而下降,70～80 歲的健康老人FEV1/FVC可降至50%～70%[2],約35%的70歲以上的不吸煙健康人FEV1/FVC可低于70%[3]。因此用同一個固定比值來評價不同種族、性別和年齡的人群,必然會引發(fā)爭議[4-5]。

鑒于以上問題,FEV1/FVC 低于正常值低限 (lower limit of normal,LLN)應(yīng)運而生。LLN 是基于不同年齡段健康人群的正態(tài)分布,經(jīng)種族、年齡、性別和身高等指標(biāo)校正后而得出,將位于健康人群數(shù)值5%以下定義為異常[6]。LLN 以人口統(tǒng)計學(xué)為基礎(chǔ),更加嚴謹客觀,但也更為復(fù)雜,需要人群的流行病學(xué)調(diào)查以確定相應(yīng)的肺功能方程和參考值。目前歐美等國家已進行了相關(guān)調(diào)查,而國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)較少[7-8]。

對比上述2個標(biāo)準(zhǔn),一個簡便易行有疏漏,一個嚴謹客觀但復(fù)雜。對于低年齡段人群,雖然FEV1/FVC 已降至LLN 以下,但仍大于70%,出現(xiàn)COPD 的漏診；對于高年齡人群,FEV1/FVC 雖然低于70%,但其實仍在LLN 之上,導(dǎo)致COPD 的過度診斷。當(dāng)然,也有指南把這兩個標(biāo)準(zhǔn)合并,60歲以下人群采用70%的固定值為標(biāo)準(zhǔn),60歲以上的老年人采用LLN 標(biāo)準(zhǔn)[9]。由于COPD 最終是疾病的診斷,而不僅僅是肺功能的診斷,還包括臨床癥狀和危險因素等,因此采用70%的固定值作標(biāo)準(zhǔn),導(dǎo)致患者的漏診和過度診斷畢竟是有限的?？紤]到診斷的簡單性和一致性對于繁忙的臨床醫(yī)師的重要性,目前各國指南更多地支持使用固定比值作為COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 COPD 的肺功能診斷時機 目前的指南強調(diào)以吸入支氣管擴張劑后的FEV1/FVC＜70%作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究結(jié)果顯示,健康人的基礎(chǔ)肺功能本身就存在一定的變異性[11],如果以支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%為標(biāo)準(zhǔn),COPD 患病率為7%,而以支氣管舒張劑前的標(biāo)準(zhǔn),COPD患病率會增高27%[12]。眾所周知,COPD 的氣流受限呈不完全可逆性,可逆部分的主要病生理基礎(chǔ)為平滑肌痙攣,不可逆部分為小氣道狹窄重塑和肺泡彈性回縮力下降所致。因此,為了消除平滑肌張力等可逆因素的影響,各指南均認為肺功能檢查應(yīng)在吸入支氣管擴張劑后進行,以減少其變異性,同時也可避免了采用吸入支氣管擴張劑前的肺功能可能導(dǎo)致的過度診斷問題[13]。這意味著,臨床醫(yī)師疑診COPD開具肺功能申請單時,需同時附加支氣管舒張試驗,COPD 患者在進行肺功能之前也無需停止規(guī)律使用的支氣管擴張劑。

1.3 肺功能診斷COPD 的不穩(wěn)定性 COPD 最早被描述為固定性或不可逆性氣流阻塞,之后被修訂為不完全可逆的氣流阻塞,2017 年后的慢性阻塞性肺疾病全球防治倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD)報告又將其更新為持續(xù)性氣流阻塞[1]。這似乎意味著患者一旦被確診,肺功能將不可能恢復(fù)到正常,且會進行性下降。但有文獻報道約20%～30%的COPD 患者在1～2年后隨訪肺功能,氣流阻塞會消失[14]；15%的患者5年內(nèi)的肺功能會在氣流阻塞和正常之間多次漂移[15]。換言之,部分COPD 可以發(fā)生 “逆轉(zhuǎn)”。這種情況多見于FEV1/FVC在60%～70%的持續(xù)戒煙者,也與患者進行肺功能檢查時的疾病狀態(tài)、體力、使用支氣管擴張劑等因素有關(guān)。FEV1/FVC 69%和71%只是數(shù)字上的微小差異,但確實關(guān)乎到COPD 的診斷。這也說明肺功能這一金標(biāo)準(zhǔn)存在一定的不穩(wěn)定性。如果繼續(xù)延長隨訪時間,這部分發(fā)生 “逆轉(zhuǎn)”的COPD 患者的肺功能能否持續(xù)保持正常,尚不得而知。劉又寧教授[16]認為,這種 “逆轉(zhuǎn)”只是表面現(xiàn)象,并不是問題的關(guān)鍵,可能與被測試者對不斷重復(fù)肺功能檢查的配合和技巧改善,人為地提高了FEV1有關(guān)。而真正要想證實或否定COPD 患者的FEV1/FVC能否逆轉(zhuǎn),只有同時再采用一種不需要受試者配合的能反映氣流阻塞的測定指標(biāo),如震蕩法呼吸阻力或體描法氣道阻力測定。因此,對于FEV1/FVC在70%邊緣的患者,不能僅憑一次肺功能就作出診斷。一次肺功能正常并不代表COPD 已被治愈,一次肺功能正常也并不能完全除外COPD 的診斷,建議在另一時間重復(fù)測定。但如果初始FEV1/FVC＜60%,復(fù)查則不太可能升至70%以上[1]。

1.4 肺功能在COPD 鑒別診斷的作用 氣流受限雖然是診斷COPD 的必備條件,但并非所有的氣流受限都是COPD。雖然早在1992年就有研究顯示,支氣管舒張試驗并不是鑒別COPD 和支氣管哮喘的好方法[17],但多年來并未妨礙這項試驗繼續(xù)成為兩者鑒別的重要依據(jù)。有文獻報道,COPD 患者2個月內(nèi)進行的3次支氣管舒張試驗,會出現(xiàn)不同的結(jié)果。數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示,COPD 患者基礎(chǔ)肺功能越差,支氣管舒張試驗陽性的可能性就越大[18]。因為按照支氣管舒張試驗陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn),如果作為分子的FEV1改善絕對值 [FEV1(支氣管擴張劑后)-FEV1(支氣管擴張前)]超過200 ml,那么作為分母的FEV1(支氣管擴張劑前)越低,[FEV1(支氣管擴張劑后)-FEV1(支氣管擴張前)]/FEV1(支氣管擴張前)＞12%的可能性就越大。此外,支氣管舒張試驗也與患者進行肺功能檢查當(dāng)時的疾病狀態(tài) (穩(wěn)定期或急性加重期)、是否使用支氣管擴張劑等因素有關(guān)。

1.5 無癥狀人群進行肺功能篩查的意義 目前,我國40歲及以上成人的COPD 患病率已由2003 年的8.2%升至2015年的13.7%,僅6%～12%的患者曾接受過肺功能檢查[19-20]。因此,有學(xué)者提出希望能像測量血壓、血糖、血脂一樣,把肺功能列為常規(guī)篩查項目,將有助于COPD 患者的早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。但也有學(xué)者并不支持：(1)如果吸煙者行肺功能篩查顯示正常,有可能會成為他們繼續(xù)吸煙的借口；(2)即便肺功能檢查結(jié)果異常,無癥狀的患者似乎也并不需要使用藥物干預(yù)。Kotz等[21]的調(diào)查證實了上述擔(dān)憂,肺功能篩查結(jié)果正常的吸煙者隨訪2年,戒煙率只有9%,并不高于人群的總體戒煙率。美國預(yù)防服務(wù)工作組的調(diào)查顯示,對無癥狀人群進行COPD 篩查,并不能改善人群遠期的生活質(zhì)量和病死率,反而增加醫(yī)療花費[22-23]。因此,對無癥狀人群進行肺功能常規(guī)篩查尚存在爭議。國內(nèi)研究結(jié)果表明,早期COPD 患者規(guī)律使用噻托溴銨可延緩FEV1下降速率約22 ml/年,證實了早期干預(yù)的意義,并發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志[24]。而我國的無癥狀COPD 比例為35.3%[25],隨著民眾健康意識逐漸增強,健康體檢愈發(fā)受到重視。因此,肺功能篩查是目前能發(fā)現(xiàn)早期無癥狀COPD 患者的最好辦法,只要導(dǎo)向正確,執(zhí)行規(guī)范,對有危險因素暴露的無癥狀人群進行肺功能篩查仍具有重要意義。

1.6 其他肺功能診斷指標(biāo) 在肺功能檢測中,為了獲得FVC,要求受檢者呼氣至容積-時間曲線上出現(xiàn)呼氣平臺持續(xù)1 s以上,很多老年人和嚴重氣流阻塞者常無法配合,忍不住會咳嗽,甚至出現(xiàn)胸悶、暈厥。FEV6是指完全吸氣至肺總量位后在6 s內(nèi)的快速用力呼氣量。與FVC相比,FEV6的測定更容易完成,減少了患者的體力消耗和上述不適,尤其適合于基層醫(yī)院簡易肺功能儀的操作。薈萃分析顯示,FEV1/FEV6可替代FEV1/FVC 作為篩檢COPD的指標(biāo),其敏感度和特異度分別為89%和98%,目前有不同的診斷界值 (73%～76%)[26-27]。

FEV3是指最大吸氣至肺總量位后3 s內(nèi)的快速呼出氣量,同樣能很好地反映小氣道功能。研究結(jié)果表明,FEV3/FVC或FEV3/FEV6可發(fā)現(xiàn)那些使用現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不能發(fā)現(xiàn)的輕度COPD 患者,比FEV1/FVC在發(fā)現(xiàn)早期氣流阻塞方面有更好的診斷價值[28-29]。盡管這些肺功能指標(biāo)尚未被指南和GOLD 采納,但其臨床價值值得進一步探討。

2 肺功能在評估COPD疾病嚴重程度和預(yù)后中的作用

2011年之前的COPD 嚴重程度的評估,各國指南以及GOLD報告一直采用的是肺功能分級,按照FEV1%pred,以80%、50%和30%為界,分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級。其實以上界值的劃分并沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù),只是為了臨床和教學(xué)方便。但臨床上我們發(fā)現(xiàn)患者的癥狀與肺功能并不完全相關(guān),氣流受限的程度與生活質(zhì)量之間僅存在較弱的相關(guān) (r=-0.23)[30],僅靠肺功能并不足以全面反映COPD 的嚴重程度。2011 年GOLD 更新報告提出了全新的綜合評估方法,由臨床癥狀、肺功能和既往急性加重頻率把患者分成A、B、C、D 組[31]。這套新的評估方法最大的問題就是,患者的分組同時有肺功能和急性加重史這兩個縱坐標(biāo)參與。為了避免上述混亂,2017 年和2018 年GOLD 報告將肺功能刪除,只根據(jù)患者的癥狀水平和急性加重史進行分組[1]。如此一來,COPD 疾病嚴重度評估,無論是評價當(dāng)前癥狀還是未來急性加重風(fēng)險,都和肺功能無關(guān)了。

但無論是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分級和A、B、C、D 分組2種系統(tǒng)都可以很好地預(yù)測未來十年內(nèi)的病死率。2 種評估系統(tǒng)的曲線始終保持一致,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[32]。這表明在預(yù)測病死率方面,復(fù)雜的A、B、C、D 分組并不優(yōu)于簡單的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分級,肺功能依然是評估COPD 患者遠期預(yù)后的最簡單有效的指標(biāo)。

3 肺功能在指導(dǎo)COPD治療中的作用

2011年之前,COPD 穩(wěn)定期的治療完全是根據(jù)GOLD的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分級,也就是根據(jù)肺功能氣流阻塞程度選擇用藥[33]。2011 年新的COPD 評估系統(tǒng)誕生,肺功能部分參與了A、B、C、D 分組,對穩(wěn)定期用藥起到了一定指導(dǎo)作用[34]。而2017 年之后,穩(wěn)定期藥物治療的依據(jù)仍然是A、B、C、D 分組,但此時已和肺功能無關(guān)[1],如今的肺功能已經(jīng)不再用來指導(dǎo)COPD 穩(wěn)定期用藥了。

細菌感染是COPD 急性加重期的常見誘因。研究結(jié)果顯示,肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌是輕、中度COPD 患者的主要致病菌,而銅綠假單胞菌多見于肺功能較差的極重度患者[34-35]。因此,COPD 急性加重期時,可參考既往肺功能情況相應(yīng)選擇抗生素。對于FEV1%pred＜30%,近期有住院史,經(jīng)常使用抗菌藥物和糖皮質(zhì)激素者,應(yīng)酌情選用可覆蓋銅綠假單胞菌的抗生素。

重度氣流阻塞和嚴重肺氣腫 (15%≤FEV1%pred≤50%,肺總量＞100%,殘氣量＞150%或200%)者,如果CT 上證實存在肺氣腫且靶肺葉和相鄰肺葉無旁路通氣,可考慮實施支氣管鏡肺減容術(shù)[36-37]。對于無肺減容術(shù)適應(yīng)證的嚴重COPD 患者,尤其是當(dāng)FEV1%pred＜20%或DLCO%pred＜20%時,可考慮行肺移植[38]。

4 肺功能在COPD診斷中的一些問題

雖然FEV1/FVC＜70%是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn),但對于復(fù)雜情況,則可能存在一些問題。(1)肺功能是一項客觀的檢查,但也含有主觀的成分,既需要患者的努力配合,也需要肺功能工作人員足夠的耐心和質(zhì)量控制。來自中國大型綜合性醫(yī)院肺功能檢查報告質(zhì)量的多中心調(diào)查顯示各醫(yī)院的肺功能檢查質(zhì)量參差不齊[39]。(2)當(dāng)存在嚴重氣流阻塞時,快速用力呼氣早期可能會出現(xiàn)小氣道閉合導(dǎo)致肺內(nèi)氣體無法呼出,FVC 顯著降低,出現(xiàn)FEV1/FVC＞70%。(3)對于肺氣腫合并肺纖維化,由于肺纖維化導(dǎo)致的肺容積降低和肺氣腫導(dǎo)致的過度充氣相互抵消,使得肺通氣功能下降不明顯,甚至FEV1/FVC 升高大于70%[40]。有文獻報道,肺氣腫合并肺纖維化患者平均FEV1/FVC 為(69±13)%,僅50%的患者FEV1/FVC＜70%[41]。按照診斷標(biāo)準(zhǔn),上述后2種情況并不能診斷為COPD,GOLD 對此也未予以說明。因此,對于臨床復(fù)雜的COPD 患者,還需要結(jié)合肺總量、DLCO、流速容量環(huán),以及病史和影像綜合判定,而不是單純依靠FEV1/FVC的值,避免漏診。

綜上所述,肺功能依然是目前COPD 診治和評估預(yù)后最實用的指標(biāo),但不可否認其地位正在悄然發(fā)生變化。過去,肺功能是診斷COPD 的金標(biāo)準(zhǔn),是評估疾病嚴重程度和指導(dǎo)穩(wěn)定期用藥的唯一指標(biāo)；如今,COPD 的氣流阻塞可出乎我們預(yù)料地發(fā)生漂移和逆轉(zhuǎn),已不再參與COPD 穩(wěn)定期分組和指導(dǎo)藥物治療。這既表明了肺功能在COPD 診治中一定的局限性,又反映出我們對COPD 本質(zhì)理解的不斷深入。未來我們有必要確定我國的肺功能參考值,并期待能有更好的肺功能指標(biāo),甚至可以替代肺功能的診斷手段。

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