陳安林，陳 婭，陳澤慧，劉 瑤，胡瀟云，胡世蕓，邱隆敏

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1.醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科； 2.感染科； 3.醫(yī)院感染管理科，貴州 遵義 563003)

多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(multidrug-resistantAcinetobacterbaumannii,MDR-AB)是指對(duì)下列5類抗菌藥物中至少3類耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii,AB)，包括碳青霉烯類、頭孢菌素類、含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑(包括哌拉西林/他唑巴坦、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦)、氨基糖苷類和氟喹諾酮類[1]。中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)[2]顯示，MDR-AB感染率呈逐年上升趨勢(shì)，一旦感染MDR-AB，其治療相當(dāng)棘手，預(yù)后差，病死率極高。研究[3-5]報(bào)道，醫(yī)院感染MDR-AB病死率可高達(dá)58.24%～79.8%。本研究對(duì)有關(guān)醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床制定防控策略提供可靠依據(jù)，改善患者預(yù)后，降低其病死率，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 中文檢索式 ：多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌+多重耐藥不動(dòng)桿菌+鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥+MDR-AB+MDR-Ab，醫(yī)院感染+院內(nèi)感染+交叉感染+醫(yī)院獲得性感染+醫(yī)療保健相關(guān)感染；外文檢索式：(multidrug-resistantAcinetobacterbaumanniior multi-drug resistantAcinetobacterbaumanniior multidrug-resistantA.baumanniior MDRA.baumanniior MDR-Ab or MDR-Abc) AND (nosocomial infection*or NI or healthcare-associated infection*or hospital acquired infection*or hospital infection* or cross infection*)，計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方、知網(wǎng)、維普、CBM、PubMed、Embase、Cochrane、Web of Science 8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2018年3月，未檢索灰色文獻(xiàn)，未限制語(yǔ)種。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究(case-control study,CCS)，病例組為因醫(yī)院感染MDR-AB而死亡的患者(死亡組)，對(duì)照組為醫(yī)院感染MDR-AB但未死亡的患者(存活組)，所有納入研究中MDR-AB的定義均符合2012年版中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)中的MDR-AB診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除重復(fù)發(fā)表及無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，排除會(huì)議摘要、綜述、個(gè)案及病例報(bào)道，排除未涉及預(yù)后的文獻(xiàn)、包含其他病原體的文獻(xiàn)、AB定植文獻(xiàn)，排除聯(lián)系作者后仍無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用CCS的NOS(Newcastle-Ottawa scale)量表評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括3部分，分別為研究人群選擇、組間可比性及暴露因素，共8個(gè)條目，總分9分。

1.5 篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究員根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選和評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，意見(jiàn)不同的文獻(xiàn)通過(guò)第3方討論解決。

1.6 數(shù)據(jù)提取和整合 用Excel表格提取數(shù)據(jù)，主要內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年代、研究時(shí)段、分組例數(shù)、暴露因素、合并基礎(chǔ)疾病、侵入性操作、入住ICU、前期抗感染情況、檢驗(yàn)指標(biāo)、入院評(píng)分(APACHE II:急性生理與慢性健康狀態(tài)評(píng)分系統(tǒng)II; CPIS評(píng)分:臨床肺部感染評(píng)分)、結(jié)局指標(biāo)及研究類型等。運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，連續(xù)變量以均數(shù)差(MD)，二分類變量以比值比(OR)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，按α=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，兩者均計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)，用χ2檢驗(yàn)評(píng)估異質(zhì)性，當(dāng)(P>0.10，I2<50%)時(shí)表示異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型(FE)，當(dāng)(P≤0.10，I2≥50%)時(shí)表示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)分析并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。根據(jù)漏斗圖是否對(duì)稱，評(píng)估有無(wú)發(fā)表偏倚，若對(duì)稱，則提示可能無(wú)發(fā)表偏倚；若不對(duì)稱，則提示可能存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)2 285篇，計(jì)算機(jī)去重641篇，人工去重519篇；閱讀文獻(xiàn)題目及摘要去除會(huì)議摘要58篇，無(wú)關(guān)文獻(xiàn)997篇；聯(lián)系作者后仍無(wú)法獲取全文文獻(xiàn)1篇；閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)58篇(其中包括未涉及預(yù)后文獻(xiàn)27篇，綜述13篇，包含其他病原體文獻(xiàn)7篇，AB定植9篇，個(gè)案及病例報(bào)道2篇)，最終納入11個(gè)CCS研究，共1 204例醫(yī)院感染MDR-AB患者，其中死亡組474例，存活組730例，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究基本特征 共納入11個(gè)病例對(duì)照研究，其中以外文發(fā)表5篇，中文發(fā)表6篇，共提取12個(gè)關(guān)于醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡的危險(xiǎn)因素，詳見(jiàn)表1。

2.3 納入質(zhì)量分布特征 納入的11個(gè)研究均采用NOS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)質(zhì)量，分布特征詳見(jiàn)表2，1個(gè)研究8分，3個(gè)研究7分，5個(gè)研究6分，2個(gè)研究5分，納入文獻(xiàn)基本未描述無(wú)應(yīng)答率，個(gè)別文獻(xiàn)存在對(duì)照選擇不標(biāo)準(zhǔn)、組間可比性及暴露因素的確定未清楚描述的情況，但文獻(xiàn)整體質(zhì)量較高，詳見(jiàn)表2。

圖1 醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡危險(xiǎn)因素Meta分析納入文獻(xiàn)篩選流程圖

第一作者發(fā)表年代研究時(shí)段分組例數(shù)死亡組存活組暴露因素Liu[6]20152009.01—2013.125312902、03、04Guo[7]20162012.06—2015.06394802、03、04、05、10Abbo[8]20072001.01—2001.0611811801、02、03、04、11、12Al Jarousha[9]20092004.02—2005.01152501、03Wei[10]20152010.01—2013.12124701、04卞秀娟[11]20162013.01—2014.12281401、02、03、04、05、07裴歡歡[12]20152010.01—2012.128014601、02、03、04、05、06、09張銀維[13]20162013.01—2014.09554606王斯琦[14]20172011.06—2016.06246301、02、03、07、08張麗麗[15]20162015.03—2015.10293102、03、04、07、08張鵬[16]20152009.01—2012.12216301、02、03、04、06、07、08

01 性別，02 年齡，03 合并基礎(chǔ)疾病(包括呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性腎病、低蛋白血癥、慢性肝病、合并其他細(xì)菌感染)， 04侵入性操作(包括機(jī)械通氣、氣管插管/切開(kāi)、深靜脈置管、留置導(dǎo)尿管、手術(shù)史)，05 入住ICU，06 前期抗感染(包括碳青霉烯類、青霉素類、第4代頭孢菌素類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類)，07檢驗(yàn)指標(biāo)(白細(xì)胞、降鈣素原)，08 入院評(píng)分(APACHE II評(píng)分、CPIS評(píng)分)，09 使用免疫抑制劑，10 臥床時(shí)間>30 d，11 吸煙，12 飲酒

2.4 醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡危險(xiǎn)因素的Meta分析 依據(jù)文獻(xiàn)特征，本研究有以下危險(xiǎn)因素可行Meta分析，結(jié)果顯示，年齡大、低蛋白血癥、氣管插管/切開(kāi)、機(jī)械通氣、深靜脈置管、移植術(shù)后、入院APACHE II評(píng)分高各項(xiàng)死亡組和存活組比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，上述因素是醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡的高危因素。見(jiàn)表3。

表2醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡危險(xiǎn)因素Meta分析納入研究質(zhì)量分布特征

Table2Quality distribution features of included studies for Meta-analysis on risk factors for death in patients with MDR-AB HAI

第一作者及發(fā)表年代研究人群選擇病例恰當(dāng)代表性對(duì)照選擇對(duì)照確定組間可比性暴露因素的測(cè)量因素確定相同方法無(wú)應(yīng)答率得分Liu 2015[6]111111107Guo 2016[7]111111107Abbo 2007[8]111110106Al Jarousha 2009[9]111121108Wei 2015[10]111101106卞秀娟2016[11]111111107裴歡歡2015[12]111110106張銀維2016[13]110101105王斯琦2017[14]111110106張麗麗2016[15]110111106張鵬2015[16]111100105

表3 醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果

a：OR值；b：MD值

3 討論

MDR-AB在世界范圍內(nèi)的廣泛流行及耐藥性的變遷，使其成為醫(yī)院感染的重要致病菌，其耐藥機(jī)制[17]復(fù)雜多樣，主要通過(guò)產(chǎn)生水解抗菌藥物的碳青霉烯酶、細(xì)胞膜通道蛋白表達(dá)下調(diào)或者缺如、與青霉素結(jié)合蛋白的親和力下降及細(xì)胞膜上主動(dòng)外排泵活性增強(qiáng)等多種機(jī)制使細(xì)菌耐藥。目前，治療MDR-AB選藥困難，新的抗菌藥物研發(fā)進(jìn)展又緩慢，抗MDR-AB感染治療成為了世界性難題[18-19]，醫(yī)院感染MDR-AB后患者病死率極高，預(yù)后差，嚴(yán)重威脅著患者生命，同時(shí)也給患者和國(guó)家?guī)?lái)了沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[20-22]，故探究醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡的危險(xiǎn)因素對(duì)于降低該類患者的病死率具有重大意義。本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)，為降低醫(yī)院感染MDR-AB患者病死率提供科學(xué)依據(jù)。

本組Meta分析結(jié)果顯示，年齡大、低蛋白血癥、氣管插管/切開(kāi)、機(jī)械通氣、深靜脈置管、移植術(shù)后、入院APACHE II評(píng)分高是醫(yī)院感染MDR-AB患者死亡的高危因素，現(xiàn)對(duì)其進(jìn)行分析，(1)年齡大：隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體多個(gè)重要臟器功能逐漸衰退，免疫力下降，對(duì)外界病原菌的抵御能力降低，感染后果嚴(yán)重，病情進(jìn)展快，病死率高；(2)低蛋白血癥：血清清蛋白水平低被認(rèn)為是營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)之一，與疾病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[23]，可造成血漿膠體滲透壓下降，機(jī)體有效循環(huán)血容量減少，微循環(huán)障礙，最終可致多個(gè)重要臟器功能不全，增加患者的病死率；(3)氣管插管/切開(kāi)、機(jī)械通氣：氣管插管/切開(kāi)及機(jī)械通氣破壞了呼吸道的天然屏障，降低其防御功能，使呼吸道內(nèi)的分泌物不能及時(shí)有效清除，容易造成MDR-AB持久定植和繁殖，張巖巖等[24]研究顯示，機(jī)械通氣(OR=4.926)是影響MDR-AB血流感染30天預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果與本研究相符；(4)深靜脈置管：深靜脈置管是臨床常見(jiàn)侵入性操作之一，常用于監(jiān)測(cè)患者中心靜脈壓，幫助臨床醫(yī)生制定補(bǔ)液方案，但其破壞了機(jī)體正常的解剖結(jié)構(gòu)，降低了患者對(duì)外界病原菌的抵御能力，增加細(xì)菌入侵的機(jī)會(huì)；(5)移植術(shù)后：移植是治療很多終末期疾病的有效手段，移植術(shù)后的患者需長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，而大量的免疫抑制劑會(huì)抑制機(jī)體淋巴細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)的合成，削弱巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的處理能力，抗體產(chǎn)生減少，使患者極易感染，而感染后病死率極高，研究[25]報(bào)道，一般肺部感染的患者病死率是26.6%，而移植術(shù)后患者若發(fā)生肺部感染，則病死率可高達(dá)66.6%；(6)入院APACHE II評(píng)分高:APACHE II評(píng)分系統(tǒng)是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的危重病病情評(píng)估系統(tǒng)，該系統(tǒng)被用于評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度、患者預(yù)后及預(yù)估患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，有研究[26]顯示，APACHE II高分值(≥20分)是MDR-AB醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與患者病死率相關(guān)，得分越高，病死率也越高。

本研究存在的局限性：僅納入已在8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)，未檢索灰色文獻(xiàn)，提示該研究可能存在發(fā)表偏倚；納入的文獻(xiàn)基本未描述無(wú)應(yīng)答率，個(gè)別文獻(xiàn)存在對(duì)照選擇不標(biāo)準(zhǔn)、組間可比性及暴露因素的確定未清楚描述的情況，提示此類研究在原始設(shè)計(jì)方面尚有待進(jìn)一步規(guī)范；本研究未進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果穩(wěn)定性尚不能判斷。盡管如此，該研究納入文獻(xiàn)均為CCS，且依據(jù)CCS質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)整體質(zhì)量較高，故所得結(jié)論仍有一定的臨床參考價(jià)值。

綜上所述，醫(yī)院感染MDR-AB患者的預(yù)后差、病死率高，死亡的危險(xiǎn)因素紛繁復(fù)雜，臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作及醫(yī)院感染控制規(guī)范，加強(qiáng)消毒隔離措施，強(qiáng)化手衛(wèi)生，積極糾正患者低蛋白血癥，嚴(yán)格掌握侵入性操作或治療的指征，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)APACHE II等評(píng)分，臨床醫(yī)生應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注年齡大、合并低蛋白血癥、有侵入性操作、移植術(shù)后及入院APACHE II評(píng)分高的患者，有效預(yù)防醫(yī)院感染MDR-AB，改善患者預(yù)后，降低其病死率。