陳紅 紀(jì)東旭 尹建忠*

嗅覺是外周化學(xué)感受器接收刺激信號而產(chǎn)生神經(jīng)沖動，神經(jīng)沖動沿著傳入神經(jīng)傳導(dǎo)至腦皮質(zhì)的相應(yīng)神經(jīng)中樞，最終通過大腦綜合分析后產(chǎn)生。嗅覺的化學(xué)感受器會隨著年齡的增長而減弱，導(dǎo)致老年性嗅覺障礙。65～80歲的老年人中約半數(shù)伴有嗅覺障礙，而80歲以上者中可達(dá)62%～80%[1]。正常嗅覺老化通常表現(xiàn)為嗅覺閾值改變及嗅覺記憶、嗅覺識別障礙。除正常老年化所致外，嗅覺障礙也是很多神經(jīng)退行性疾病和多種癡呆的早期癥狀，通常是癡呆病人早期的主訴之一，常見于阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD ） 和帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）[2-3]。 嗅覺障礙主要與嗅覺通路、嗅覺相關(guān)腦區(qū)的病理蛋白異常沉積或變性、神經(jīng)遞質(zhì)異常相關(guān)，不同障礙類型及程度反映了不同的病理過程與受累腦區(qū)。

臨床醫(yī)生面臨的一個重要問題是如何評價伴有認(rèn)知障礙的老年嗅覺障礙病人，病人主訴一般不準(zhǔn)確，通常表現(xiàn)為嗅到異味或是不能分辨不同的氣味?？陀^地評估嗅覺功能，需要敏感、簡便的嗅覺檢測方法。目前臨床應(yīng)用的嗅覺功能評價方法很多，從氣味敏感性到氣味識別，但是沒有一個 “金標(biāo)準(zhǔn)”，由于不同的研究通常使用不同氣味的評估工具，但氣味常常受到國家文化和地域差異的影響，因此使得這些研究之間沒有可對比性。以下僅就一些臨床常用的嗅覺功能評價方法進(jìn)行總結(jié)。

1 嗅覺功能評價方法

嗅覺障礙定義為嗅覺減退 （嗅覺功能部分缺失）和嗅覺喪失（嗅覺功能完全缺失）。由于不同的神經(jīng)系統(tǒng)水平會對嗅覺信號分析產(chǎn)生不同的影響，如在外周水平，是因嗅覺檢測閾值的改變而導(dǎo)致嗅覺障礙；在中樞水平，可由辨別和識別能力的改變引起，其中嗅覺識別障礙包括嗅覺倒錯和幻嗅覺。不同類型的嗅覺障礙可采用不同的嗅覺評價方法。

1.1 主觀嗅覺功能評價 主觀嗅覺功能評價主要包括：①嗅覺察覺閾值，即對氣味的敏感度，是指受試者聞到氣味時所需要的最低濃度。常用的測試方法為Sniffin’Sticks嗅覺檢測法 （Sniffin’Sticks Odor Identification Test，SS-SIT）、T&T 嗅覺測試。 ②嗅覺識別，是指連續(xù)給予受試者遞增濃度的氣味，直至能夠識別氣味名稱。常用的測試方法主要為賓夕法尼亞大學(xué)嗅覺識別測試 （the university of Pennsylvania smell identification test，UPSIT）， 可用于認(rèn)知下降、AD、PD、精神分裂癥、精神病等。在AD和PD病人中進(jìn)行UPSIT時敏感度和特異度均高達(dá)80%以上[4]。此外還有Sniffin’Sticks、T&T的嗅覺識別測試，以及短暫嗅覺識別實驗（brief smell identification test，B-SIT）、袖珍嗅覺實驗（pocket smell test，PST）。B-SIT是與UPSIT測試形式相同的短時版本，特別為識別AD而設(shè)計，對檢測PD病人嗅覺障礙也有很高的敏感度和特異度；PST和UPSIT類似。③嗅覺鑒別，是指受試者能否辨別一組氣味是否相同。測試方法相對較少，主要是SS-SIT的嗅覺鑒別測試。

1.2 客觀嗅覺功能評價

1.2.1 嗅覺事件相關(guān)電位 （olfactory event-related potentials，OERP） OERP是一種研究嗅覺系統(tǒng)的電生理學(xué)技術(shù)，此方法不受檢查者反應(yīng)差異的影響，能夠客觀地檢測嗅覺功能，對嗅覺功能的微妙變化高度敏感，出現(xiàn)OERP則表明嗅覺功能良好，OERP缺失或異常反映嗅覺功能障礙。OERP的主要評價指標(biāo)包括潛伏期與振幅。

1.2.2 功能磁共振成像 （fMRI） fMRI是一種檢測腦細(xì)胞功能的無創(chuàng)性神經(jīng)影像檢查手段，具有較高的空間和時間分辨力。fMRI主要通過血氧水平依賴（BOLD）效應(yīng)檢測受試者血流量及血氧水平，探測嗅覺相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞活動水平，進(jìn)而評價受試者的嗅覺功能，能夠間接反映受試者嗅覺相關(guān)腦區(qū)的病理改變。嗅覺fMRI在氣味刺激時可以探測初級嗅覺皮質(zhì)（primary olfactory cortex，POC）和次級、高級嗅覺中樞的激活情況，客觀地評價嗅覺功能。

正常老年化是從60歲左右開始，嗅覺功能顯著下降，老年人的嗅覺中樞系統(tǒng)對于嗅覺刺激的反應(yīng)性要明顯低于年輕人。Wang等[5]應(yīng)用嗅覺fMRI觀察43名正常志愿者（22~64歲）的嗅覺相關(guān)腦區(qū)的激活情況，結(jié)果顯示受試者的嗅覺識別功能與年齡成反比，年齡相關(guān)的嗅覺功能減低主要影響次級或更高級的嗅覺中樞，而POC一般不受累。但AD病人的POC的嗅覺激活體素數(shù)比正常老年對照組明顯減少，AD組POC的BOLD信號強(qiáng)度及激活體素數(shù)隨氣味濃度的增加而明顯增強(qiáng)，而正常老年組無此趨勢，表明嗅覺fMRI對AD相關(guān)的嗅覺障礙敏感[6]。

2 不同類型癡呆的嗅覺功能障礙機(jī)制及評價

2.1 AD AD是老年癡呆最常見的類型，病人可出現(xiàn)不同類型的嗅覺障礙。首先是定量障礙，影響嗅覺察覺閾值；其次是定性障礙，影響嗅覺識別。與認(rèn)知正常的老年人相比，AD病人嗅覺閾值更高，因此嗅覺敏感性更低，且嗅覺障礙程度與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7-8]。

AD病人的嗅覺通路和嗅覺相關(guān)腦區(qū)發(fā)生AD相關(guān)的神經(jīng)病理改變，如神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）、 神經(jīng)元丟失、 老年斑 [senile plaques，SP；主要成分為 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）、tau蛋白]形成等，是導(dǎo)致嗅覺障礙的機(jī)制。從組織病理水平，AD的嗅覺功能障礙是由嗅上皮、嗅球、嗅前核、嗅覺相關(guān)邊緣區(qū)域如杏仁核、海馬的淀粉樣蛋白斑塊異常沉積造成[9-10]，而tau蛋白病變開始于內(nèi)嗅皮質(zhì)，逐漸發(fā)展至海馬及其附近皮質(zhì)等邊緣系統(tǒng)，然后至眶額回、內(nèi)側(cè)顳葉前部等嗅覺高級中樞，最終到達(dá)大腦新皮質(zhì)。從生物化學(xué)水平，AD病人存在膽堿能神經(jīng)元功能障礙，乙酰膽堿在嗅覺處理過程中發(fā)揮著重要作用，與AD病人的嗅覺功能障礙有關(guān)[11]。因此許多研究將嗅覺功能評價作為診斷AD及早期AD的臨床指標(biāo)。Quarmley等[12]發(fā)現(xiàn)結(jié)合認(rèn)知評估與嗅覺識別測試可顯著提高AD和輕度認(rèn)知障礙 （mild cognitive impairment，MCI）（包括 MCI亞型）病人的診斷準(zhǔn)確性，認(rèn)為嗅覺識別測試作為一種輔助工具有助于AD和MCI臨床分型的診斷。應(yīng)用 B-SIT、SS-SIT測試嗅覺功能，遺忘型 MCI（amnestic MCI，aMCI）、AD 病人的嗅覺鑒別能力與腦體積之間的負(fù)相關(guān)性比記憶力與腦體積之間的負(fù)相關(guān)性更高，其中以嗅覺鑒別能力與海馬體積間的負(fù)相關(guān)性最高，嗅覺功能障礙與腦萎縮程度呈明顯正相關(guān)，應(yīng)用嗅覺功能評價可鑒別aMCI、AD病人與正常對照者[13]。Lafaille-Magnan等[14]對存在癡呆高危因素的老年人研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺識別障礙與認(rèn)知下降以及腦脊液中總tau和P181-tau/Aβ1-42增加呈正相關(guān)，提出嗅覺功能評價是預(yù)估高危人群發(fā)展為臨床前期AD的一種生物學(xué)標(biāo)志。嗅覺功能評價還可以對aMCI向AD轉(zhuǎn)化的風(fēng)險程度進(jìn)行分級[15]。對存在多種認(rèn)知障礙的可疑癡呆病人進(jìn)行嗅覺功能測試，發(fā)現(xiàn)嗅覺測試有助于診斷很可能AD，但敏感度低[16]。而Yoon等[17]對MCI病人進(jìn)行約4.9年的隨訪發(fā)現(xiàn)，結(jié)合嗅覺功能評價和神經(jīng)心理學(xué)測試可有助于區(qū)分AD和路易體癡呆，并可識別未向癡呆轉(zhuǎn)化的MCI病人。Vasavada等[18]對正常對照組、MCI和AD組以氣味-視覺相關(guān)模式進(jìn)行嗅覺fMRI研究，采用視覺指示而無氣味刺激模式，以探究嗅覺周圍系統(tǒng)不直接激活時嗅覺中樞系統(tǒng)的激活情況，發(fā)現(xiàn)AD和MCI病人的嗅覺激活弱很有可能是嗅覺中樞系統(tǒng)神經(jīng)變性所致。

2.2 PD 嗅覺定性異常在PD的前驅(qū)期即可出現(xiàn)，而幻嗅覺作為嗅覺定性障礙的一種，常在典型運(yùn)動癥狀前出現(xiàn)[19]。PD的神經(jīng)病理特征是下丘腦多巴胺能神經(jīng)元變性和錯誤折疊的α-突觸核蛋白在神經(jīng)元、神經(jīng)突的集聚。α-突觸核蛋白首先集聚于嗅球和迷走神經(jīng)運(yùn)動核，繼而擴(kuò)散至中腦區(qū)域，如前嗅核、梨狀皮質(zhì)和杏仁核，最后至新皮質(zhì)；與此同時，藍(lán)斑、前嗅核、杏仁核、中縫核、Meynert基底核的神經(jīng)元均減少，這些區(qū)域與大腦處理氣味信息有關(guān)，可能導(dǎo)致PD病人的嗅覺功能障礙[20-21]。在形態(tài)學(xué)上，PD病人的嗅球、梨狀皮質(zhì)、杏仁核以及眶額葉皮質(zhì)的體積減小[22-23]。這些闡釋了PD的嗅覺功能障礙機(jī)制。因此，嗅覺功能評價在PD的早期診斷與鑒別中極其重要。

Fullard等[24]發(fā)現(xiàn)嗅覺功能評價有助于診斷早期PD。一項對早期PD病人為期3年的隨訪研究[25]發(fā)現(xiàn)嗅覺功能減退與長期的認(rèn)知下降呈正相關(guān)，提示嗅覺功能評價可能是預(yù)估早期PD病人認(rèn)知下降的一種敏感指標(biāo)。對PD病人的無癥狀親屬的前瞻性研究[26]發(fā)現(xiàn)，嗅覺功能減退者中有12.5%發(fā)展為PD，并對新確診PD病人進(jìn)行基線和隨訪研究，發(fā)現(xiàn)無論基線時的認(rèn)知功能如何，凡是嗅覺功能障礙者發(fā)展為癡呆的風(fēng)險增加。Krismer等[27]對PD、進(jìn)行性核上性麻痹（progressive nuclear paralysis，PSP）和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）病人進(jìn)行嗅覺識別測試，PD病人嗅覺識別功能障礙的嚴(yán)重程度要明顯高于PSP、MSA病人，因此評價嗅覺功能可將PD與PSP、MSA區(qū)分開。

2.3 血管性癡呆（vascular dementia，VaD） VaD是第二常見的癡呆，并沒有特異性的嗅覺功能改變，嗅覺障礙的程度及類型可能取決于血管病變的區(qū)域和范圍。當(dāng)血管病變累及嗅覺相關(guān)腦區(qū)時則存在嗅覺功能障礙，如顳葉的整體和局灶性萎縮[28]，此腦區(qū)參與氣味信息的加工處理。部分VaD病人則表現(xiàn)為嗅覺功能正常，是由于血管病變未累及嗅覺傳導(dǎo)通路和相關(guān)腦區(qū)。紀(jì)等[29]對正常對照組和VaD組進(jìn)行嗅覺fMRI實驗時發(fā)現(xiàn)，VaD組的全腦、POC區(qū)激活體素數(shù)均明顯低于正常對照組，提示VaD病人存在嗅覺功能障礙。Duff等[30]采用嗅覺識別測試成功地鑒別了AD、VaD和重度抑郁。

2.4 額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）FTD在臨床中主要分為行為變異型FTD（behavioral variant FTD，bv-FTD）、進(jìn)行性非流利性失語（progressive nonfluent aphasia，PNFA）和語義型（semantic dementia，SD）3種亞型。FTD的病變特征為雙側(cè)額葉、前顳葉、前扣帶回和島葉皮質(zhì)的神經(jīng)元丟失、神經(jīng)膠質(zhì)過多和微血管改變。bv-FTD的病理過程是首先累及額葉皮質(zhì)和邊緣旁區(qū)，后擴(kuò)散到后顳葉和頂葉；PNFA的病理改變主要發(fā)生于島葉凸面和額葉背側(cè)；而SD的病理過程則是病變累及前顳葉和邊緣結(jié)構(gòu)如杏仁核，嗅覺系統(tǒng)的神經(jīng)解剖支持FTD存在嗅覺障礙。在12%散發(fā)性FTD和25%家族性FTD中發(fā)現(xiàn)顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）基因突變，而嗅球正是好發(fā)部位之一，此機(jī)制可能也參與FTD嗅覺功能障礙。針對額顳葉變性疾病的不同亞型，Magerova等[31]的研究證實嗅覺識別障礙是這些亞型的共有特征。FTD疾病早期和重度抑郁的行為/情感表型以及認(rèn)知障礙極其相似，而Heyanka等[32]發(fā)現(xiàn)FTD病人存在嗅覺功能減退，利用嗅覺測試可有效地區(qū)分FTD和重度抑郁病人。

2.5 MCIMCI為主觀或客觀認(rèn)知下降但未達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)的一種前驅(qū)期狀態(tài)，介于正常老年化和癡呆較早期。MCI病人的嗅覺功能障礙與海馬及其深部灰質(zhì)萎縮有關(guān)，且在MCI病人的嗅覺通路（如嗅黏膜、嗅球、嗅束）和嗅覺相關(guān)腦區(qū)（如杏仁核、海馬、尾狀核、內(nèi)側(cè)丘腦等顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)）中存在淀粉樣蛋白、tau蛋白沉積等早期病理改變[33]。

嗅覺功能評價對MCI病人的診斷、預(yù)后評估也具有較高的價值。與正常老年人相比，MCI病人的嗅覺功能受損，通過評價嗅覺功能可鑒別MCI與認(rèn)知正常老年人[34]。Roberts等[35]認(rèn)為嗅覺功能障礙與aMCI及其向AD轉(zhuǎn)化相關(guān)，MCI病人尤其是aMCI病人向AD的年轉(zhuǎn)化率為18%~30%，提示嗅覺功能評價可用于篩選出可能進(jìn)展為AD的MCI病人。Roalf等[36]亦認(rèn)為通過分析嗅覺功能可篩選出可能發(fā)展為AD的高危人群。另一項隨訪研究發(fā)現(xiàn)在預(yù)測MCI與癡呆病人的認(rèn)知障礙程度方面，嗅覺功能評價的效能優(yōu)于情景記憶。

3 小結(jié)

嗅覺功能評價有助于不同類型癡呆的早期診斷與鑒別診斷，嗅覺功能障礙的不同類型可能與不同類型的癡呆相關(guān)，因此嗅覺功能評價可能為臨床區(qū)分不同的癡呆類型提供輔助，并可預(yù)估疾病的進(jìn)展。主觀嗅覺評價方法容易受各種主觀因素（如文化、地域、理解力、表達(dá)力）的影響，導(dǎo)致結(jié)果的準(zhǔn)確性、可重復(fù)性差；而客觀嗅覺評價方法，如嗅覺fMRI能比較客觀地評價嗅覺系統(tǒng)的功能，且可重復(fù)性高。在臨床初級預(yù)防中，使用客觀、有效的嗅覺檢測方法可能為有針對性的早期干預(yù)措施提供機(jī)會，以減少伴隨而來的癡呆發(fā)病率和公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。