結直腸息肉為結直腸黏膜的隆起性病變，是常見的結直腸黏膜良性疾病，根據病理類型可分為腺瘤性息肉與非腺瘤性息肉。腺瘤性息肉占多數，主要包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛狀腺瘤、鋸齒狀腺瘤，有進展為結直腸癌的風險。非腺瘤性息肉包括增生性息肉、炎性息肉、錯構瘤，一般很少癌變?！跋倭?癌”為大多數結直腸癌發(fā)生模式，及時發(fā)現(xiàn)并切除結直腸息肉可避免結直腸癌的發(fā)生。大部分結直腸息肉患者無特異性臨床表現(xiàn)，當癥狀明顯時多已進展至結直腸癌階段。結腸鏡檢查是結直腸息肉診斷的金標準，但由于其為侵入性檢查，加之人們健康意識的欠缺，使其接受度不高。本文就結直腸息肉發(fā)生的危險因素作一綜述，以期為結腸鏡篩查對象的選擇提供指導，從而有效預防結直腸癌的發(fā)生。

1 年齡、性別、種族

年齡、性別、種族因素與結直腸息肉的發(fā)生密切相關。研究顯示人群中結直腸息肉的檢出率為10%～30%。大多數研究報道，結直腸息肉檢出率隨著年齡的增大而升高。Lieberman等[1]對2000年至2011年美國84個內鏡中心的327 785例患者的結腸鏡檢查結果進行分析，發(fā)現(xiàn)結直腸息肉發(fā)病率隨年齡的增長而升高，且男性的發(fā)病率較女性高；在50～65歲年齡組，黑人的發(fā)病率較白人高；在50～80歲年齡組，非西班牙裔的發(fā)病率比西班牙裔高。Koo等[2]對40～59歲人群(40～49歲2 206名，50～59歲4 474名)進行研究，發(fā)現(xiàn)40～49歲人群的結直腸腺瘤性息肉發(fā)病率雖較50～59歲人群低，但40～49歲、當前吸煙、代謝性疾病的人群的結直腸腺瘤發(fā)病率與50～59歲人群相似。目前多數指南推薦結直腸癌起始篩查年齡為50歲，然而美國癌癥協(xié)會的最新結直腸癌篩查指南中的一個重要更新是，對于一般風險人群，建議從45歲開始行結腸鏡篩查，還指出1990年左右出生的成年人患結腸癌及直腸癌的風險分別是1950年出生人群的2倍和4倍[3]。因此，需開展更多研究，以確定不同年齡、種族、性別、合并不同危險因素的人群的起始篩查年齡。

2 飲食

國內外研究表明，經常進食紅肉和加工肉制品會增加結直腸癌發(fā)生的風險。然而，食用紅肉是否增加結直腸息肉發(fā)生的風險則不明確。近年來國內外一些相關研究中多數認為結直腸息肉的發(fā)生與飲食因素有關。劉成義等[4]對內蒙古100例結直腸息肉患者和200名無結直腸息肉者的飲食習慣進行分析，發(fā)現(xiàn)常食細糧(OR=1.7，95%CI：1.2～2.8)、喜食肥肉(OR=1.4，95%CI：1.2～1.9)、常食鹽浸/腌制食物(OR=1.4，95%CI：1.1～1.8)、燒烤/油炸食物(OR=1.6，95%CI：1.1～2.3)為結直腸息肉發(fā)生的危險因素，而常食蔬菜(OR=0.6，95%CI：0.4～0.9)、水果(OR=0.5，95%CI：0.4～0.7)為保護因素。Aune等[5]納入19項病例對照研究和7項回顧性研究進行 Meta分析，結果顯示進食紅肉和加工肉制品可增加結直腸腺瘤發(fā)生的風險，但具體機制尚不明確，可能與紅肉在高溫烹飪過程產生致癌物有關，致癌物被人體吸收后作用于結直腸黏膜，導致基因突變，引起黏膜細胞異常增殖而形成息肉。然而，Carr等[6]對15 950名55歲以上德國人的飲食進行研究，非腺瘤性息肉與紅肉或加工肉制品的攝入量無明顯關系，但直腸腺瘤與加工肉制品的攝入量有關。因此，對于飲食因素與結直腸息肉的關系，還需更多大樣本、多中心、設計良好的研究來證明。

3 腸道微生態(tài)

人類腸道中有一個非常復雜的微生物群落，包括數以億計的細菌等微生物，它們與宿主的代謝、免疫密切相關，對健康起著舉足輕重的作用。在正常生理狀態(tài)下，腸道微生物和宿主處于平衡狀態(tài)。許多研究顯示腸道菌群改變與許多疾病的發(fā)生相關，如肥胖、炎癥性腸病、結直腸腺瘤、結直腸癌等。Hale等[7]對結直腸腺瘤性息肉患者和正常受試者的糞便標本進行分析，發(fā)現(xiàn)前者的嗜膽菌屬、脫硫弧菌屬、促炎菌屬、分枝桿菌屬、擬桿菌豐度較后者高，而厚壁菌、放線菌以及雙歧桿菌豐度較后者低。Luan等[8]對腺瘤性息肉活組織標本與附近正常腸黏膜組織標本中的微生物進行分析，發(fā)現(xiàn)兩者的真菌群存在明顯差異，腺瘤性息肉標本中的真菌種類明顯比正常腸黏膜組織少。上述研究提示腸道微生態(tài)異?？赡茉诮Y直腸息肉的發(fā)生中起著重要作用。腸道菌群是構成腸黏膜屏障及免疫屏障的基礎，菌群改變會導致腸道急、慢性炎性反應發(fā)生，長期炎性反應可導致息肉發(fā)生，但具體機制尚需深入研究。此外，近年來國內外研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌(Hp)感染可增加結直腸息肉發(fā)生的風險，Soylu等[9]應用免疫組化方法在結直腸息肉組織中檢測到了Hp，提示Hp可能在結直腸息肉的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。Hp感染增加結直腸息肉發(fā)生風險的具體機制尚不明確，多數學者認為可能與人體胃泌素水平升高及環(huán)氧合酶-2(COX-2)表達上調有關。Hp通過其尿素酶水解尿素，導致產氨增多，從而使胃內pH升高，根據負反饋調節(jié)機制使胃泌素分泌增加，胃泌素不僅能促進胃酸分泌，還能促進消化道黏膜細胞增殖，從而使結直腸息肉發(fā)生的風險增加。此外，Hp產生的空泡毒素和氨可損壞胃黏膜，當胃竇部 D細胞受損后，其分泌的生長抑素將減少，對胃泌素分泌的抑制作用將減弱，間接導致胃泌素水平升高。此外，COX-2是一種誘導酶，Hp定植產生的炎性因子及胃泌素水平升高可使COX-2表達上調。COX-2是一種重要的腫瘤相關基因，40%～90%的腺瘤性息肉和結直腸癌患者都存在COX-2高表達，COX-2表達上調可促進腫瘤細胞增殖及血管生成因子釋放，還可抑制細胞凋亡，最終導致腫瘤發(fā)生。臨床研究表明，應用 COX-2抑制劑可抑制結直腸腺瘤發(fā)生，還可遏制腺瘤復發(fā)和進展，其作用機制可能是通過不可逆地抑制 COX-2的表達[10-11]。然而，Liou等[12]對臺灣地區(qū)人群進行研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染與結直腸息肉無關。因此，對于Hp感染與結直腸息肉的關系尚需更多大規(guī)模的深入研究進一步揭示。

4 生活行為習慣

4.1 吸煙

流行病學研究顯示，吸煙可增加多種疾病的風險，其中就包括了結直腸息肉，煙草具有許多致癌物，長期暴露于致癌物的作用下，可導致結直腸息肉發(fā)生。Ji等[13]的納入4 383例結直腸息肉患者和33 667名健康人的病例對照研究顯示，吸煙尤其是近期吸煙可增加結直腸腺瘤及增生性息肉發(fā)生的風險。Martinez等[14]對653例無癥狀的汽車廠工人進行研究，發(fā)現(xiàn)與非吸煙者相比，吸煙者發(fā)生腺瘤性息肉的風險(OR=2.1，95%CI：1.2～3.6，P<0.05)及發(fā)生增生性息肉的風險(OR=5.4，95%CI：2.6～11.1，P<0.05)均更高。當戒煙后，這種風險隨之降低，即使在大量吸煙的人群也有降低。此外，他們還發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變在腺瘤性息肉患者中的流行程度更高(OR=5.6，95%CI：1.6～20.4，P=0.007)，而在有增生性息肉的吸煙患者中，有36%及61%存在APC和KRAS基因突變。煙草在燃燒中可產生多種致癌物，如尼古丁、苯并芘、亞硝胺等，它們被人體吸收后作用于腸黏膜，可誘發(fā)基因突變。

4.2 飲酒

飲酒是許多疾病的危險因素，尤其是大量飲酒。Wang等[15]的納入10項觀察性研究的Meta分析顯示，中大量飲酒可增加結腸、直腸遠端息肉發(fā)生的風險，相對危險度(RR)分別為1.19(95%CI：1.02～1.40)、1.60(95%CI：1.35～1.91)，而少量飲酒與遠端結直腸息肉發(fā)生風險增加不明顯相關。飲酒導致結直腸息肉發(fā)生的機制尚不清楚，可能是：(1)長期大量飲酒可使葉酸吸收減少，葉酸水平降低可影響甲基的新陳代謝，導致異常的DNA甲基化；(2)飲酒可降低人體抵抗力，抑制人體對腫瘤的免疫監(jiān)視，延緩DNA修復；(3)飲酒還可誘導細胞色素P450酶激活肝臟致癌物等；(4)乙醇在體內轉化為乙醛，乙醛可導致DNA破壞，引起基因突變[16]。

4.3 運動

Sanchez等[17]的納入亞裔、西班牙裔、白人、黑人等多種族人群的研究顯示，每周堅持體育鍛煉1 h以上人群與不鍛煉人群的息肉發(fā)生率分別為25.3%和33.2%(P=0.008)，腺瘤發(fā)生率分別為13.8%和18.9%(P=0.03)。多因素分析顯示，年齡>55歲、男性、黑色人種與結直腺瘤發(fā)生顯著相關。每周堅持鍛煉1 h以上是保護因素(OR=0.67，95%CI：0.4～0.9，P=0.03)，提示積極的體育鍛煉可降低結直腸息肉發(fā)生的風險。Song等[18]的研究也表明增加體力活動可降低結直腸腺瘤發(fā)生的風險，并且在降低進展性腺瘤及多發(fā)性腺瘤發(fā)生的風險上更顯著。運動降低結直腸息肉風險的機制主要是：(1)研究表明超重、肥胖者多伴有胰島素抵抗，高胰島素血癥可促進結直腸黏膜上皮增殖而增加息肉發(fā)生風險，運動可增強人體對胰島素的敏感度和控制體質量，從而降低結直腸息肉發(fā)生的風險；(2)運動可增強人體新陳代謝，促進胃腸道蠕動，加速代謝物排出，減少代謝物與結直腸黏膜的接觸時間；(3)經常戶外運動可增加人體與太陽光接觸的時間，這有助于促進維生素D3的合成，較高水平的維生素D3可降低結直腸息肉發(fā)生的風險[19]。

5 代謝綜合征

5.1 肥胖與超重

近年來國內外研究報道，肥胖(尤其是向心性肥胖)可增加結直腸腺瘤發(fā)生的風險。Ashktorab等[20]對923名非裔美國人的研究顯示，體質指數(BMI)≥25 kg/m2可顯著增加結直腸息肉發(fā)生的風險(OR=1.61，95%CI：1.14～2.26)。Comstock等[21]對128名無癥狀的男性行結腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)BMI≥25 kg/m2的男性檢出≥3個息肉的概率是BMI<25 kg/m2的男性的6.5倍，并且肥胖者息肉類型為腺瘤的概率更大。BMI反映的是整體脂肪分布情況表現(xiàn)，腰圍反映的是腹部脂肪情況，當腰圍大于正常范圍即代表向心性肥胖。Kim等[22]的研究發(fā)現(xiàn)向心性肥胖與結直腸腺瘤發(fā)生具有顯著相關性，控制腰圍后可使相關性消失。肥胖增加結直腸息肉發(fā)生風險的可能機制主要包括：(1)肥胖患者多伴有胰島素抵抗，表現(xiàn)為高胰島素血癥，當胰島素及其類似物與相應受體結合后，可促進結直腸上皮增殖、分化，抑制凋亡，從而誘發(fā)結直腸腺瘤，進一步可致癌變；(2)肥胖者體內呈慢性炎性反應狀態(tài)，慢性炎性反應的長期刺激可增加結直腸息肉發(fā)生的風險；(3)患者體內脂肪組織增多，由脂肪細胞分泌的瘦素也相應增多，研究表明瘦素有促進腸道黏膜增生的作用，久之可導致結直腸息肉發(fā)生[23]。

5.2 高脂血癥

血脂主要包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)，其中HDL對人體有益。國內外研究顯示高脂血癥可增加結直腸息肉發(fā)生的風險，但何種血脂成分與結直腸息發(fā)生相關，不同研究的結論并不一致。Liu等[24]對4 872名中國人的血脂水平與結直腸息肉的相關性進行分析，發(fā)現(xiàn)低 HDL水平、高 TG水平是結直腸腺瘤的獨立危險因素。Yang等[25]的研究顯示TG、TC升高與結直腸息肉發(fā)生具有顯著相關性。血脂升高可提高體內膽汁酸水平，初級膽汁酸在腸道細菌作用下生成次級膽汁酸，次級膽汁酸激活α-蛋白激酶C后，可使腸黏膜細胞增生，進一步發(fā)展可形成息肉。此外，脂質過氧化過程中產生的活性氧可破壞結直腸上皮細胞的 DNA，導致其突變，從而影響結直腸上皮細胞的生長、增殖及凋亡，最終導致息肉發(fā)生。

5.3 糖尿病

目前糖尿病與結直腸息肉相關性研究的結論較一致。Huang等[26]對6 348名臺灣人的血糖與結直腸息肉的關系進行研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病與進展期腺瘤及非進展期腺瘤均相關。de Kort等[27]對3 654例患者的研究發(fā)現(xiàn)，伴有糖尿病的患者發(fā)生結直腸近端腺瘤、多發(fā)性腺瘤的概率比不伴糖尿病的患者大。2型糖尿病增加結直腸息肉發(fā)生風險的機制除了前文所述的胰島素抵抗外，有學者認為其還與糖尿病并發(fā)的周圍神經病變導致胃腸道蠕動減慢有關，胃腸道蠕動減慢可導致長期便秘、排便不暢，腸道糞便淤積使腸黏膜暴露于毒素及致癌物的時間延長，腸黏膜屏障受到破壞，最終導致息肉發(fā)生。

5.4 高血壓

目前高血壓與結直腸息肉關系的研究較少，結論也不一致。Huang等[26]的研究發(fā)現(xiàn)高血壓與進展期腺瘤的發(fā)生具有顯著相關性。Lin等[28]對356例結直腸息肉切除后的患者進行長達3年多的隨訪，發(fā)現(xiàn)高血壓是結直腸腺瘤復發(fā)的危險因素。然而，Watanabe等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，服用降壓藥控制血壓是結直腸息肉發(fā)生的危險因素。此外，有些研究認為血壓升高與結直腸腺瘤發(fā)生無明顯相關。對于高血壓可能導致結直腸腺瘤發(fā)生風險增加的具體機制尚不明確，盡管高血壓患者表現(xiàn)出高胰島素血癥，但也有可能是共同因素或其他機制導致。

6 結腸黑變病

流行病學調查顯示，結腸黑變病是由于長期便秘以及服用蒽醌類瀉藥所致。長期服用瀉藥可使腸腺黏液分泌增加，使腸黏膜產生較多的組織相容性復合體，巨噬細胞吞噬作用增強，引起結腸黑變病。劉中輝等[30]回顧性分析了98例結腸黑變病患者和252例無結腸黑變病者的結腸鏡檢查記錄，發(fā)現(xiàn)結腸黑變病患者的息肉檢出率高于無結腸黑變病者(40.8%比23.0%，P=0.001)。對于結腸黑變病是否增加結直腸息肉發(fā)病率，目前說法不統(tǒng)一，有學者認為結腸黑變病患者的息肉檢出率升高是因為在黑色背景下腺瘤的可見性增加所致[31]。但結腸黑變病患者常有便秘及服用通便藥，可對腸黏膜形成慢性不良刺激，不能排除這種慢性不良刺導致結直腸息肉的發(fā)生率增加。結腸黑變病可視為慢性便秘、長期服用蒽醌類藥物所致的病理狀態(tài)。蒽醌類藥物是否可增加結直腸息肉發(fā)生的風險，尚需從分子生物學機制方面進行研究。

7 結語

總之，對于高齡，平時攝食較多紅肉、吸煙、飲酒、缺乏運動的人群，應改變生活飲食習慣并定期行結腸鏡檢查。對于合并代謝綜合征的人群，應通過改變生活習慣或使用藥物控制各項代謝指標。目前對結直腸息肉發(fā)生風險的研究多來自國外，中國應多開展相關研究來明確中國人群結直腸息肉發(fā)生的危險因素，為結直腸息肉的預防提供依據，為結腸鏡篩查對象的選擇提供指導。