甲狀腺功能亢進(jìn)癥性肝損害的發(fā)生機(jī)制

劉燕晶 張帆

北京大學(xué)深圳醫(yī)院內(nèi)分泌科，深圳 518000

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，是由多種原因?qū)е碌募谞钕偌に厮缴咚碌母叽x群，累及循環(huán)、神經(jīng)、消化系統(tǒng)等。肝臟在甲狀腺激素的分泌、貯存、運(yùn)輸和代謝途徑中，均起著重要作用。首先，甲狀腺球蛋白和甲狀腺激素活性酶是由肝臟合成的；其次，肝臟也是甲狀腺激素作用的靶器官；此外，肝臟還是甲狀腺激素代謝的重要場(chǎng)所。因此，甲亢也會(huì)導(dǎo)致肝損害。甲亢導(dǎo)致肝損害的機(jī)制復(fù)雜，進(jìn)展迅速，本文對(duì)其做如下綜述。

1 肝細(xì)胞缺氧

在甲亢的高代謝狀態(tài)下，雖然心輸出量有所增加，但肝臟血流沒(méi)有相應(yīng)的增加，使得肝臟及其他內(nèi)臟組織耗氧量明顯增加，從而導(dǎo)致肝臟缺氧和自由基損傷[1-3]。尤其是肝小葉中央?yún)^(qū)域細(xì)胞供氧相對(duì)不足，導(dǎo)致肝小葉中央?yún)^(qū)域肝細(xì)胞缺氧壞死[4]。而且，增加的氧氣消耗和減少的灌注會(huì)造成線粒體供能障礙。甲狀腺激素通過(guò)促進(jìn)肝細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶及線粒體氧化磷酸化反應(yīng)，使得線粒體代謝所需的耗氧量增加，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞耗氧量增加，引起組織缺氧，造成甲亢患者肝功能異常[1,5]。不僅如此，甲亢越重的患者肝細(xì)胞缺氧越明顯，肝功能損害也更嚴(yán)重[4]。

2 氧化應(yīng)激

Pasyechko等[6]研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量的甲狀腺激素對(duì)肝臟的漿細(xì)胞和胞內(nèi)膜造成明顯損害，進(jìn)而影響肝功能。超微結(jié)構(gòu)受損的主要表現(xiàn)為細(xì)胞核呈波浪形，核周空間增大，細(xì)胞核密度改變，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體分裂、真空化，毛細(xì)血管擴(kuò)張，微絨毛消失，線粒體呈現(xiàn)多樣性，溶解酶數(shù)量顯著增加，細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)自噬體。不僅如此，甲狀腺毒癥的持續(xù)時(shí)間越久，肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)損害越嚴(yán)重。病理機(jī)制與脂質(zhì)過(guò)氧化的激活、抗氧化防御活性的降低相關(guān)。Videla等[7]研究發(fā)現(xiàn)，L-3,3,′5-三碘甲狀腺原氨酸可以誘導(dǎo)蛋白質(zhì)反應(yīng)，在肝臟氧化應(yīng)激過(guò)程中起著重要作用。

3 酶活性改變

血循環(huán)中過(guò)多的甲狀腺激素顯著降低細(xì)胞色素P450(CYP450)、谷胱甘肽水平及谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶活性，從而改變肝內(nèi)相關(guān)酶的活性。研究發(fā)現(xiàn)，甲亢時(shí)膽汁的流速增加30% ～40%，膽汁中膽紅素的最大濃度減少23% ～28%[8]。因?yàn)榧卓簳?huì)降低膽紅素的葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性，導(dǎo)致膽汁和血漿中雙結(jié)合膽紅素與單結(jié)合膽紅素的比例減少，造成肝臟和血漿中結(jié)合膽紅素與總膽紅素的比例降低。Videla等[7]認(rèn)為，甲亢狀態(tài)下庫(kù)普弗細(xì)胞(Kuffer cell)增生，會(huì)增加血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，使得肝內(nèi)還原型谷胱甘肽(GSH)耗竭，顯著促進(jìn)硫代巴比妥酸反應(yīng)物(TBARS)形成，從而增加標(biāo)志著肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)程度的TBARS/GSH比值，導(dǎo)致肝內(nèi)酵母多糖介導(dǎo)的化學(xué)熒光反應(yīng)增強(qiáng)。

4 甲狀腺激素

甲亢時(shí)，過(guò)多的甲狀腺激素直接對(duì)肝臟產(chǎn)生毒性作用，增加肝臟對(duì)缺氧、感染的敏感性，造成肝損害[3,6]。也有研究表明，甲亢時(shí)，異常增多的甲狀腺激素經(jīng)肝臟降解，從而增加了肝臟負(fù)擔(dān)，引起肝細(xì)胞變性和壞死，導(dǎo)致肝損害。甲亢性肝損害時(shí)，尤其是脂肪變性的肝細(xì)胞，使得甲狀腺球蛋白合成減少，導(dǎo)致游離甲狀腺激素增加，促進(jìn)甲狀腺激素生物活性增強(qiáng)，進(jìn)一步加劇肝損害。甲亢危象時(shí)，由于機(jī)體代謝急劇增加，甲狀腺激素對(duì)肝臟的損害更加顯著。

5 血流動(dòng)力

甲亢患者肝動(dòng)脈、肝靜脈、門靜脈的血流動(dòng)力學(xué)異常。甲亢時(shí)，過(guò)量的甲狀腺激素提高了機(jī)體的基礎(chǔ)代謝率，興奮了交感神經(jīng)，造成心臟收縮力增強(qiáng)、心率增快，從而促使心排量增加，直接導(dǎo)致肝動(dòng)脈血流速度增快[8-9]。不僅如此，異常增多的甲狀腺激素使得機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)，造成體內(nèi)新陳代謝產(chǎn)物蓄積，導(dǎo)致周圍血管平滑肌松弛，促使周圍血管舒張，引起全身血管阻力降低，間接導(dǎo)致動(dòng)脈血流速度增快[9]。因?yàn)橹苯雍烷g接原因?qū)е铝思卓夯颊邉?dòng)脈流速增快、血流量增加，破壞了肝動(dòng)脈分支與門靜脈分支的壓力調(diào)節(jié)機(jī)制，造成肝內(nèi)壓力過(guò)高，促使肝血竇充血、擴(kuò)張、出血，從而壓迫了周圍的肝細(xì)胞，最終導(dǎo)致肝損害。

6 并發(fā)心臟疾病

Vargas-Uricoechea等[8]發(fā)現(xiàn)，T3直接刺激了肝臟血管緊張素原的合成，增強(qiáng)了心臟腎素mRNA的表達(dá)，從而提高了心臟中腎素和血管緊張素Ⅱ的水平。研究認(rèn)為，甲亢時(shí)β腎上腺素能受體密度增加，從而提高了機(jī)體對(duì)兒茶酚胺的敏感性[10]。當(dāng)甲亢患者合并心臟病、心力衰竭等并發(fā)癥時(shí)，會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)和引起循環(huán)障礙，導(dǎo)致肝靜脈淤血，誘發(fā)肝細(xì)胞缺氧，出現(xiàn)肝細(xì)胞變性壞死，造成肝損害[1]。

7 抗甲狀腺藥物

7.1 藥物代謝 研究發(fā)現(xiàn)，丙基硫氧嘧啶通過(guò)葡萄糖醛酸反應(yīng)進(jìn)行代謝，體內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)會(huì)促進(jìn)葡萄糖醛酸反應(yīng)，但人體的UGTs活性具有多態(tài)性，不同人之間UGTs活性的差異會(huì)造成抗甲狀腺藥物的藥物動(dòng)力學(xué)變化，從而導(dǎo)致肝損害。甲巰咪唑主要依靠CYP450和黃素蛋白混合功能氧化酶進(jìn)行代謝，甲巰咪唑通過(guò)CYP450代謝成為N-甲基硫脲和乙二醛兩個(gè)主要產(chǎn)物，N-甲基硫脲進(jìn)一步被黃素蛋白混合功能氧化酶所氧化，代謝成為亞硫酸和亞磺酸。N-甲基硫脲是甲巰咪唑引起肝功能異常的主要活性代謝物；而亞磺酸通過(guò)高親電性和細(xì)胞親核位點(diǎn)進(jìn)行不可逆的結(jié)合，也可能導(dǎo)致肝損害；此外，在小鼠肝細(xì)胞的體外模型中，發(fā)現(xiàn)乙二醛和肝損害有關(guān)。

7.2 細(xì)胞內(nèi)目標(biāo) 抗甲狀腺藥物通過(guò)攻擊細(xì)胞內(nèi)目標(biāo)從而誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，線粒體和蛋白是其主要攻擊目標(biāo)。

對(duì)丙基硫氧嘧啶誘導(dǎo)肝損害的研究發(fā)現(xiàn)，線粒體的大小和形狀發(fā)生改變，誘發(fā)了巨大線粒體。另外，丙基硫氧嘧啶所致肝損害的線粒體內(nèi)膜、外膜及其基質(zhì)均破裂。因?yàn)榫€粒體在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡中起關(guān)鍵作用，丙基硫氧嘧啶通過(guò)損害細(xì)胞線粒體進(jìn)而導(dǎo)致肝損害。甲巰咪唑通過(guò)其活性代謝產(chǎn)物乙二醛引起線粒體膜電位衰竭，從而造成肝損害[11]。

不同的酶等關(guān)鍵蛋白被外源物質(zhì)攻擊時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性。過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)和過(guò)氧化物歧化酶是抗甲狀腺藥物的主要目標(biāo)，它們可以誘導(dǎo)細(xì)胞功能衰竭和細(xì)胞毒性。丙基硫氧嘧啶及其硫酸鹽結(jié)合物抑制了GST、GPx的水平。外源性物質(zhì)的抗氧化酶活性可能導(dǎo)致活性氧簇的增加，活性氧簇的產(chǎn)生與許多化學(xué)物質(zhì)引起的肝損害有關(guān)，細(xì)胞活性氧簇的增加會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而損害細(xì)胞，尤其是防御機(jī)制薄弱的細(xì)胞，脂質(zhì)過(guò)氧化是活性氧簇或活性代謝物形成的結(jié)果。許多研究表明，甲巰咪唑引起的細(xì)胞毒性伴隨著活性氧簇的形成、脂質(zhì)過(guò)氧化和谷胱甘肽的耗竭[12]。

8 小結(jié)

甲亢性肝損害的發(fā)生影響因素較多且復(fù)雜，主要與肝細(xì)胞缺氧、氧化應(yīng)激、酶活性、甲狀腺激素、血流動(dòng)力、并發(fā)心臟疾病、抗甲狀腺藥物相關(guān)。針對(duì)上述發(fā)生機(jī)制，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷和積極控制甲亢，是治療甲亢性肝損害的關(guān)鍵。相信隨著甲亢性肝損害發(fā)生機(jī)制的研究深入，現(xiàn)有的治療方案將不斷完善，整體治療效果會(huì)有很大提高。