殷貝,李佑生,陳玲玲,周美辰

（1.暨南大學中醫(yī)學院，廣東廣州 510632； 2.深圳市人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣東深圳 519020）

半夏瀉心湯首載于《傷寒論·辨太陽病脈證并治》第149條，《金匱要略·嘔吐噦下利病》第10條對此方予以補充。本方寒溫并用、辛開苦降、補瀉兼施，是治療痞證的代表方。近60年來，有關(guān)半夏瀉心湯現(xiàn)代臨床應(yīng)用與研究的相關(guān)文獻較多，其應(yīng)用主要集中于消化系統(tǒng)疾病領(lǐng)域[1]。半夏瀉心湯在消化系統(tǒng)疾病當中應(yīng)用頻率最高，也可用于治療呼吸、泌尿、內(nèi)分泌、神經(jīng)系統(tǒng)及婦科等疾病[2]。以下對半夏瀉心方（半夏瀉心湯及其不同劑型統(tǒng)稱半夏瀉心方）治療消化系統(tǒng)疾病的臨床應(yīng)用及作用機制研究進展進行綜述。

1 半夏瀉心方的臨床應(yīng)用

1.1 慢性胃炎 楊晉翔等[3]對半夏瀉心湯加減方治療慢性萎縮性胃炎的臨床療效進行系統(tǒng)評價，共納入9個研究594例患者，分析結(jié)果表明，半夏瀉心湯加減方治療慢性萎縮性胃炎在臨床療效和病理療效上優(yōu)于對照組。黃停停等[4]對176例幽門螺桿菌（Hp）相關(guān)性慢性非萎縮性胃炎患者進行隨機對照研究，對照組采用西藥四聯(lián)抗Hp治療（奧美拉唑、阿莫西林、克拉霉素及枸櫞酸鉍鉀），觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加減應(yīng)用半夏瀉心湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組主要中醫(yī)癥狀積分、胃鏡下黏膜改善情況、幽門螺桿菌DOB檢驗值下降情況較對照組有顯著改善（P＜0.05），表明半夏瀉心湯加減聯(lián)合西醫(yī)四聯(lián)療法治療Hp相關(guān)性慢性非萎縮性胃炎療效優(yōu)于單用四聯(lián)療法。

1.2 消化性潰瘍 消化性潰瘍（peptic ulcer，PU）是因黏膜的防御能力下降及侵襲因素如胃酸、胃蛋白酶等的增加而導(dǎo)致的胃腸道黏膜被自身消化后而形成的潰瘍，臨床常見癥狀為周期性、節(jié)律性上腹痛，也可表現(xiàn)為噯氣、反酸等消化不良癥狀。劉余等[5]對半夏瀉心湯加減治療消化性潰瘍臨床療效進行系統(tǒng)評價，最終納入12個研究共1613例患者，分析結(jié)果表明半夏瀉心湯加減治療PU療效優(yōu)于西藥對照組（P＜0.05）。彭國強等[6]選取Hp相關(guān)消化性潰瘍寒熱錯雜證患者110例進行隨機對照研究，對照組采用三聯(lián)抗Hp療法（奧美拉唑、阿莫西林及克拉霉素），治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用半夏瀉心湯，結(jié)果顯示，治療組主要癥狀積分、治療后胃和十二指腸黏膜損傷評分明顯降低，臨床總有效率、Hp根除率、血清骨橋蛋白（OPN）和 β-鏈蛋白（β-catenin）顯著提高（P ＜0.05），表明三聯(lián)療法聯(lián)合半夏瀉心湯加減治療Hp相關(guān)消化性潰瘍可明顯提高臨床療效和Hp的根除率，改善患者臨床主要癥狀和胃、十二指腸黏膜損傷，作用機制可能與降低血清OPN和β-catenin水平有關(guān)。

1.3 功能性胃腸病 功能性胃腸病是一組表現(xiàn)為慢性或反復(fù)發(fā)作的胃腸道癥狀但無器質(zhì)性改變的胃腸道功能性疾病。臨床以功能性消化不良（functional dyspepsia， FD）、 腸 易 激 綜 合 征（irritable bowel syndrome，IBS）最常見。李賽等[7]對半夏瀉心湯治療FD臨床療效進行系統(tǒng)評價，納入30個研究共3 171例患者，分析結(jié)果顯示治療組總有效率、治愈率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.01），癥狀積分改善效果優(yōu)于對照組（P=0.01）；但在胃運動節(jié)律改善率、胃運動總評改善率、空腹血漿胃動素水平方面未見明顯差異（P＞0.01）。劉添文等[8]將50例寒熱錯雜型IBS患者隨機分為兩組，對照組采用常規(guī)西藥治療，治療組采用半夏瀉心湯加減治療，結(jié)果顯示治療組總有效率、健康憂慮積分與總分均高于對照組（P＜0.05），治療組各癥狀積分與總積分、5-羥色胺（5-HT）水平均低于對照組（P＜0.05），提示半夏瀉心湯加減可明顯緩解寒熱錯雜型IBS患者的臨床癥狀，其作用機制可能通過抑制5-HT的過度表達，調(diào)節(jié)胃腸運動及內(nèi)臟敏感性，起到治療作用。

1.4 胃食管反流病 胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是多種因素導(dǎo)致的以食管下段（賁門口3～4 cm的下端食管，為生理性高壓帶）括約肌功能障礙為主的胃食管動力障礙，侵襲因素如胃酸、胃蛋白酶、膽汁等反流入食管，導(dǎo)致食管黏膜糜爛、潰瘍。Dai Y K等[9]對加味半夏瀉心湯治療GERD進行系統(tǒng)評價，納入12個隨機對照試驗共1 210例患者，結(jié)果顯示加味半夏瀉心湯治療的患者的胃鏡下整體臨床療效及癥狀改善情況優(yōu)于常規(guī)西藥治療。

1.5 炎癥性腸病 炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）病因目前不明，是由環(huán)境、遺傳、感染和免疫多種因素導(dǎo)致的、異常免疫介導(dǎo)的腸道慢性炎癥，具終生復(fù)發(fā)傾向。常見類型有潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis）。裴強偉等[10]對半夏瀉心湯加減治療潰瘍性結(jié)腸炎療效及安全性進行系統(tǒng)評價，納入8個研究共736例患者，結(jié)果提示半夏瀉心湯治療潰瘍性結(jié)腸炎在提升總有效率方面優(yōu)于西藥對照組。

1.6 胃輕癱綜合征 糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）系指繼發(fā)于糖尿病的，由于胃體和胃竇收縮無效，胃底和幽門的異常松弛，導(dǎo)致胃容量減少，胃內(nèi)食物內(nèi)容物混合減少和胃排空延遲[11]。侯言彬等[12]對68例特發(fā)性胃輕癱患者進行隨機對照試驗，對照組單用米氮平，試驗組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合半夏瀉心湯。結(jié)果顯示，治療后2組胃動素、5-HT水平上升，生長抑素水平下降（P＜0.05），組間比較試驗組血清胃動素水平、總有效率高于對照組（P＜0.05）。提示半夏瀉心湯聯(lián)合米氮平治療特發(fā)性胃輕癱具有一定效果，其機制可能與提高血清胃動素和5-HT水平及降低生長抑素水平有關(guān)。

1.7 消化道腫瘤及化療所致胃腸道反應(yīng) 王海威[13]觀察加味半夏瀉心湯治療遲發(fā)性化療相關(guān)性嘔吐患者48例，最終45例進入統(tǒng)計學分析，其中肺癌23例，乳腺癌9例，消化系統(tǒng)腫瘤6例，泌尿系統(tǒng)腫瘤4例，婦科惡性腫瘤3例。結(jié)果顯示，治療組和對照組的總有效率分別為82.61%和45.45%（P＜0.01）；治療組與對照組比較，治療后惡心嘔吐、胃脘痞滿、納呆、大便不暢、口干口苦癥狀療效差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。另有研究表明半夏瀉心方也可輔助治療食管癌、胃癌前病變、胃癌、結(jié)腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤，有助于提高患者化療的依從性，減輕化療不良反應(yīng)，提高無病生存期[14-16]。

1.8 其他 半夏瀉心方還可用于治療口腔潰瘍、頑固性呃逆、菌群失調(diào)性腸炎、急性胃腸炎、酒精性結(jié)腸炎、慢性膽囊炎、急性胰腺炎后胃痞、慢性乙型病毒性肝炎、賁門痙攣、不完全性幽門梗阻、胃黏膜脫垂癥、功能性胃潴留、十二指腸壅積癥等[2]。

2 半夏瀉心方的療效機制

2.1 保護消化道黏膜 胃黏膜黏液—碳酸氫鹽屏障、黏膜的血液循環(huán)和上皮細胞的更新及一些分子[前列腺素、表皮生長因子（EGF）、生長抑素（SS）、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）等]對胃黏膜細胞具有保護作用，可使消化道黏膜能抵抗各種病原微生物（Hp感染等）及其毒素、胃酸和消化酶、刺激性和損傷性物質(zhì)（非甾體抗炎藥、激素等）等的侵害，保持黏膜完整。侵襲因素與保護機制間一旦失衡，可致消化道黏膜損傷。劉曉霓等[17]將半夏瀉心湯作用于反流性食管炎大鼠模型，發(fā)現(xiàn)食管炎大鼠服用半夏瀉心湯后，其食管黏膜的炎癥、鱗狀上皮增生和固有層延伸的發(fā)生率明顯降低；胃酸含量明顯減少，食管下端pH值明顯增高；食管黏膜中CGRP的含量明顯增加，黏膜血流量增加，損傷因子對食管的腐蝕作用減少。動物實驗研究[18-20]表明半夏瀉心湯能提高應(yīng)激性胃潰瘍大鼠胃組織中SS的表達及血、胃黏膜和腦組織中血管活性腸肽（VIP）含量，減少腦內(nèi)和胃黏膜胃泌素的表達，從而減少胃酸分泌，改善胃黏膜血流量，保護胃黏膜屏障作用。EGF在胃上皮受損時具有抑制胃酸分泌的作用，有利于胃黏膜的修復(fù)，動物實驗[21]表明半夏瀉心湯能提高慢性胃潰瘍大鼠胃液中EGF的含量。

2.2 抗炎殺菌 幽門螺旋桿菌的鞭毛、Lewis X抗原及其產(chǎn)生的尿素酶、氨、空泡毒素等一方面可致胃黏膜炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，另一方面能保護自身不易被機體免疫反應(yīng)清除，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)遷延不愈。楊貴珍等[22]將含半夏瀉心湯藥物的血清作用于小鼠腹腔巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可調(diào)節(jié)巨噬細胞的活性，抑制巨噬細胞分泌除白細胞介素12（IL-12）之外的促炎因子。楊貴珍等[23]還發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯在體外有殺Hp作用，最低殺菌濃度（MBC）為45 mg∕mL；半夏瀉心湯通過殺死胃黏膜下層的Hp，具有抗Hp相關(guān)性胃炎的作用。半夏瀉心湯含藥血清作用于小鼠巨噬細胞后，能明顯抑制巨噬細胞分泌熱體克蛋白70（HSP70）應(yīng)激因子，調(diào)節(jié)巨噬細胞的活性，減輕胃黏膜上皮細胞的炎性損傷。核因子κB（NF-κB）是潰瘍性結(jié)腸炎細胞因子釋放的關(guān)鍵調(diào)控因素，在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生和發(fā)展中起著十分重要的作用。Chen G等[24]構(gòu)建葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的慢性潰瘍性結(jié)腸炎動物模型，發(fā)現(xiàn)慢性潰瘍性結(jié)腸炎動物經(jīng)半夏瀉心湯治療后，TNF-α，IL-1β，IL-17，IL-23，環(huán)氧化酶2（COX-2）和p-p65水平明顯下降，IL-10水平明顯升高，丙二醛（MDA）、髓過氧化物酶（MPO）和8-氧鳥嘌呤的含量顯著降低，同時超氧化物歧化酶（SOD）活性和核因子-E2相關(guān)因子2（Nrf2）的表達顯著升高（P＜0.05）。結(jié)果提示半夏瀉心湯治療潰瘍性結(jié)腸炎的保護機制可能涉及抑制小鼠結(jié)腸直腸中NF-κBp65活化和Nrf2表達增加，從而具有抗炎和抗氧化作用。

2.3 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是生物體細胞在遇到應(yīng)激刺激時，機體內(nèi)活性氧（ROS）、氧自由基等相對增多引起的細胞應(yīng)激反應(yīng)。若活性氧生成過多或者細胞抗氧化的能力不足，氧化應(yīng)激激活的一些信號分子和通路也可以誘導(dǎo)細胞凋亡，導(dǎo)致機體組織細胞損傷。崔國寧等[25]建立胃癌微環(huán)境誘導(dǎo)人腹膜間皮HMrSV5細胞發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)模型，模型的ROS及MDA顯著升高，SOD及谷胱甘肽（GSH）水平下降；經(jīng)不同血藥濃度的半夏瀉心湯含藥血清進行干預(yù)后，ROS及MDA水平顯著降低，SOD及GSH水平顯著升高（P＜0.05），且其抑制效應(yīng)呈濃度依賴性。提示半夏瀉心湯含藥血清可抑制胃癌微環(huán)境誘導(dǎo)的腹膜間皮細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)。

2.4 雙向調(diào)節(jié)胃腸功能 蔣鋒利等[26]通過觀察半夏瀉心湯及其各拆方對胃腸平滑肌細胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)全方組、辛開苦降組、辛開組、苦降組、甘補組可促進胃腸平滑肌細胞的增殖，辛開甘補組、苦降甘補組能雙向調(diào)節(jié)胃腸平滑肌細胞的增殖，表現(xiàn)為24 h內(nèi)抑制胃腸平滑肌細胞的增殖，之后逐漸促進細胞增殖。王慶國等[27]通過觀察大鼠十二指腸快波振幅及持續(xù)時間研究半夏瀉心湯及其各組拆方對正常大鼠十二指腸平滑肌電活動的影響，結(jié)果表明，全方組、辛開苦降藥組、辛開甘調(diào)藥組、甘調(diào)藥組能增強十二指腸快波振幅及延長持續(xù)時間，促進胃腸平滑肌運動；而辛開藥組、苦降藥組、苦降甘調(diào)藥組則表現(xiàn)出相反的作用。

2.5 調(diào)節(jié)腸道菌群 劉珍等[28]觀察半夏瀉心湯對脾虛便秘小鼠腸道細菌的影響，治療結(jié)束后提取腸道微生物總DNA，行16S r DNA V4區(qū)測序分析多樣性，結(jié)果顯示半夏瀉心湯通過增加細菌科Lachnospiraceae、Ruminococcaceae的相對豐度和增加細菌屬Lachnospiraceae的相對豐度來調(diào)節(jié)腸微生態(tài)平衡，腸道菌群的組成比例比枳術(shù)湯更接近正常組，能有效地治療脾虛便秘。

3 結(jié)語

李杲《脾胃論·天地陰陽生殺之理在升降浮沉之間論》言：“蓋胃為水谷之海，飲食入胃，而精氣先輸脾歸肺，上行春夏之令，以滋養(yǎng)周身，乃清氣為天者也。升已而下輸膀胱，行秋冬之令，為傳化糟粕轉(zhuǎn)味而出，乃濁陰為地者也”。長夏土氣居中央，為浮沉變化的樞紐，脾胃為精氣升降運動之樞紐。中氣虛弱、脾胃升降失調(diào)，臨床表現(xiàn)為心下痞（指胃脘痞脹，以脹為主，也可兼見胃痛）、嘔吐、腸鳴、下利等消化系統(tǒng)癥狀，可用半夏瀉心湯治療。半夏瀉心湯所治痞證是寒熱虛實錯雜痞，患者可表現(xiàn)為熱象，也可表現(xiàn)為寒象，寒與熱的組合因人而異。半夏瀉心方中辛味藥干姜、半夏和苦味藥黃連、黃芩辛苦并進調(diào)其升降，恢復(fù)脾升胃降的功能；人參、大棗、甘草補益脾胃之氣，以促運化。用藥物的性味來理氣是半夏瀉心方的特點，全方可使脾胃健運、脾升胃降、清升濁降，恢復(fù)脾胃正常的升降運動。

本文獻綜述提示半夏瀉心方臨床主要用于消化系統(tǒng)疾病，其在慢性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良、反流性食管炎、潰瘍性結(jié)腸炎等的治療應(yīng)用最多，以上均有臨床研究的系統(tǒng)評價及Meta分析支持。除此之外，半夏瀉心方也廣泛用于治療其他系統(tǒng)疾病，如其他系統(tǒng)疾病累及消化系統(tǒng)致脾胃升降失調(diào)，出現(xiàn)心下痞、嘔吐、下利、腸鳴等半夏瀉心方主證時均可使用，只要病機相同，均可異病同治。目前臨床研究及動物實驗研究中制備的模型多為西醫(yī)模型，缺少病證結(jié)合模型。痞證包括熱痞、寒濕痞、痰氣痞、上熱下寒痞、寒熱錯雜痞等，半夏瀉心方主治寒熱錯雜痞。今后如能制作寒熱錯雜痞模型并以此觀察本方的作用，將不僅可繼承中醫(yī)辨證論治的思維模式，還能更好地用現(xiàn)代醫(yī)學闡明本方的作用機制。有關(guān)半夏瀉心方的研究，今后可從藥性、藥對、歸經(jīng)等方面進行拆方的現(xiàn)代藥理研究，以期挖掘其潛在的藥理學作用。