韓白乙拉 佟靜 王炳元

近10年來(lái)，臨床肝病學(xué)的整體格局已經(jīng)發(fā)生顯著改變。隨著乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的有效治療，許多國(guó)家的病毒性終末期肝病患者比例明顯下降，酒精性肝病(ALD)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作為當(dāng)前和未來(lái)肝臟相關(guān)健康負(fù)擔(dān)的主要驅(qū)動(dòng)因素受到越來(lái)越多的關(guān)注。NAFLD可能是全球慢性肝病的主要原因，而ALD仍然是全球肝臟相關(guān)死亡的主要原因[1]。盡管ALD有著巨大的健康和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但傳統(tǒng)上它很少受到關(guān)注。最近有學(xué)者疾呼“現(xiàn)在是對(duì)ALD采取行動(dòng)的時(shí)候了”(Time for action)[2]；我們完全同意，應(yīng)該重視酒精性肝炎的臨床研究[3]。

一、ALD是一種預(yù)后不良性疾病

流行病學(xué)研究顯示，新興國(guó)家(特別是中國(guó)和印度)酒精攝入量和ALD顯著增加，年輕時(shí)開(kāi)始酗酒者發(fā)生肝硬化的時(shí)間比成年期酗酒發(fā)展得更快[1]。由于“非酒精”的界限沒(méi)有明確的定義，致使NAFLD與ALD有混淆的趨勢(shì)。臨床上單獨(dú)因NAFLD住院的患者極少，大部分為無(wú)意中(體檢或因其他疾病檢查)發(fā)現(xiàn)，而ALD中的酒精性肝炎(AH)或酒精性肝硬化(ALC)往往有明顯的臨床癥狀而需要住院干預(yù)。

ALC患者的預(yù)后非常差，5年病死率為71%，15年病死率為91%。歐美國(guó)家飲酒者超過(guò)一半，約1/3的肝病死亡與酒精有關(guān)。發(fā)達(dá)國(guó)家大約60%～80%的肝病死亡是由于酒精過(guò)量造成的，更重要的是死亡的ALD患者2/3是青壯年。這與其他主要慢性疾病(如缺血性心臟病、中風(fēng)和肺癌)形成了強(qiáng)烈對(duì)比，后者青壯年大約占1/3。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2018年《全球酒精和健康狀況報(bào)告》，這種趨勢(shì)可能仍會(huì)持續(xù)。由于經(jīng)濟(jì)的快速增長(zhǎng)，中國(guó)的酒精消費(fèi)在過(guò)去30年中增長(zhǎng)最快[4]。

飲酒模式的變化影響著肝病的病死率。在英國(guó)，肝病病死率增加只與總體消費(fèi)量適度增加有關(guān)，但與從酒吧消費(fèi)的低度啤酒到在家飲用廉價(jià)的烈性酒的轉(zhuǎn)變有關(guān)，后者還與狂飲文化有關(guān)。東歐部分地區(qū)以烈性酒為主，法國(guó)和意大利主要是飲用廉價(jià)的葡萄酒。

二、ALD分期系統(tǒng)的特殊性

ALD的疾病譜包括酒精性脂肪肝(AFL)、AH和ALC，還應(yīng)該包括酒精相關(guān)性肝細(xì)胞癌(HCC)，病理上還包括酒精性脂肪性肝炎(ASH)和酒精性肝纖維化(ALF)。ALD 疾病的進(jìn)展并不都是按照AFL-AH-ALC-HCC的順序發(fā)展。ALF是基礎(chǔ)，ALC是終末期表現(xiàn)；AH往往伴隨著ALF，AH可以發(fā)生在ALD的任一階段，有時(shí)會(huì)發(fā)生重癥AH(sAH),如果sAH發(fā)生在ALC，部分表現(xiàn)為慢加急性肝衰竭(ALD-ACLF)。這種無(wú)序的排列造成臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，也就引來(lái)無(wú)數(shù)的紛爭(zhēng)[5]。

復(fù)雜臨床表現(xiàn)的原因主要源于ALD病理改變的特殊性。與大多數(shù)以門脈纖維化為基礎(chǔ)的慢性肝病相比，ALD或NAFLD的脂肪性肝病與肝小葉中心型損傷相關(guān)，后者導(dǎo)致靜脈周圍纖維化(PVF)和/或竇狀隙和細(xì)胞周圍纖維化(PCF)，這是發(fā)展為肝硬化的基礎(chǔ)。現(xiàn)有的炎癥和纖維化評(píng)分系統(tǒng)是否適合ALD或NAFLD？目前仍然缺乏ALD臨床管理和試驗(yàn)所需的特異性分期系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)。盡管NAFLD和ALD之間存在形態(tài)相似性，但臨床和組織學(xué)特征的差異又可能嚴(yán)重限制了已經(jīng)建立的NAFLD特異分期系統(tǒng)在ALD診斷和預(yù)后中的應(yīng)用。在類似的臨床環(huán)境的自然史研究中，即使NAFLD患者已發(fā)展成肝硬化，幾乎沒(méi)有一個(gè)出現(xiàn)肝功能失代償，而ALD患者有較高的嚴(yán)重纖維化或肝硬化的發(fā)生率和首次診斷時(shí)的臨床失代償。在開(kāi)發(fā)ALD特異性纖維化分期系統(tǒng)時(shí)，已知的與預(yù)后相關(guān)的特征除了結(jié)構(gòu)紊亂(PVF)的定義外，還必須考慮PCF的程度和肝硬化的嚴(yán)重程度[6]。

三、ALD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性

酒精一直被認(rèn)為是一種直接的肝毒性物質(zhì)，攝入的酒精會(huì)在腸道和肝臟被乙醇脫氫酶代謝成乙醛。酒精及其代謝產(chǎn)物乙醛會(huì)改變腸道菌群，損傷腸道黏膜的完整性和先天免疫功能，其結(jié)果不僅影響腸黏膜屏障，更重要的是增加了腸道的通透性(滲漏)，允許酒精和代謝產(chǎn)物乙醛、細(xì)菌、細(xì)菌的碎片、細(xì)菌的代謝產(chǎn)物內(nèi)毒素(脂多糖)，可能還有病毒和真菌，以及腸黏膜壞死組織的碎片等通過(guò)門靜脈循環(huán)進(jìn)入肝臟，由病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)激活巨噬細(xì)胞中的炎癥通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞無(wú)菌壞死、凋亡和/或焦亡。肝細(xì)胞損傷又導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式(DAMPs)的釋放，DAMPs與PAMPs類似的方式刺激肝巨噬細(xì)胞，形成惡性循環(huán)[7]。

另外，DAMPs與PAMPs 都能激活多種細(xì)胞類型，包括免疫細(xì)胞、肝細(xì)胞和肝非實(shí)質(zhì)性細(xì)胞，從而釋放趨化因子、其他細(xì)胞因子、急性期反應(yīng)蛋白和細(xì)胞外囊泡(EVs)，它們?cè)贏LD炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起著重要作用。特別是EVs，除了轉(zhuǎn)移小RNA外，還可以將RNA、DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)ALD炎癥。EVs還可以將熱休克蛋白-90和CD40L等蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移至巨噬細(xì)胞，由DAMPs與PAMPs激活觸發(fā)肝臟的炎癥。EVs還能與補(bǔ)體C5aR1相互作用促進(jìn)脂肪細(xì)胞釋放脂肪因子。原核生物(細(xì)菌微泡)也可釋放EVs，參與腸道細(xì)菌與腸上皮細(xì)胞或肝細(xì)胞之間的潛在串?dāng)_(cross talk)。如何調(diào)節(jié)不同肝細(xì)胞類型的EVs釋放以及不同ALD疾病譜中EVs對(duì)細(xì)胞的不同靶向性是一個(gè)懸而未決的重要問(wèn)題。由此可見(jiàn)，EVs涉及腸道、肝臟、脂肪組織、肌肉、肺部和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的器官間交叉對(duì)話(串?dāng)_)，也可能有助于ALD的炎癥發(fā)展[7]。

四、ALD臨床試驗(yàn)的異質(zhì)性

ALD相關(guān)的臨床試驗(yàn)不僅缺乏，僅有的臨床試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性也較大。原因主要在于：(1)患者和家屬的不配合，臨床試驗(yàn)中的招募具有很大的挑戰(zhàn)性，需要大量參與者來(lái)達(dá)到有意義的統(tǒng)計(jì)能力水平是很困難的，特別是獲取以病死率為終點(diǎn)的試驗(yàn)難以實(shí)現(xiàn)；(2)ALD患者多數(shù)有心理障礙，無(wú)法得到準(zhǔn)確的飲酒量和飲酒時(shí)間，無(wú)法預(yù)測(cè)患者戒酒或復(fù)飲，不可避免地影響患者疾病程度的判斷；(3)既有肥胖又有飲酒，ALD與NAFLD的區(qū)分沒(méi)有統(tǒng)一的共識(shí)；(4)盡管sAH患者被認(rèn)為是藥物治療試驗(yàn)的優(yōu)先事項(xiàng)，但AH患者極易感染和誘發(fā)急性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，病情較輕的患者用免疫調(diào)節(jié)藥物可以從治療中獲益，多數(shù)學(xué)者還是擔(dān)心可能使病情惡化，急需開(kāi)發(fā)新的、更安全、更有效的治療藥物[8]；(5)早期ALD的臨床試驗(yàn)需要避免失代償性肝病常見(jiàn)的晚期表現(xiàn)，包括近期發(fā)生的嚴(yán)重胃腸道出血、腎功能嚴(yán)重受損(血清肌酐>3 mg/dL)、呼吸機(jī)或升壓藥支持的患者，以及病毒活躍復(fù)制(HBV DNA或HCV RNA陽(yáng)性)的病毒性肝炎患者。因此，ALD臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)的早期階段，對(duì)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定試驗(yàn)患者的類型要有更高的共識(shí)。

五、ALD臨床診斷的挑戰(zhàn)性

肝活檢仍然被認(rèn)為是建立明確診斷和評(píng)估ALD不同階段的金標(biāo)準(zhǔn)，但病理診斷仍然具有很大的挑戰(zhàn)性。因?yàn)榕cNAFLD不同，ALD具有獨(dú)特的病理改變，包括細(xì)胞的氣球樣變、巨大線粒體、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主、mallory小體、小膽管損傷和膽汁淤積、相對(duì)粗大的纖維間隔等都明顯增多。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)ALD統(tǒng)一的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)。

在過(guò)去的10年中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出非侵入性試驗(yàn)來(lái)評(píng)估肝纖維化和脂肪變性的嚴(yán)重程度。瞬時(shí)彈性成像測(cè)量肝硬度已成為評(píng)價(jià)纖維化最常用的非侵入性參數(shù)。在ALD中，瞬時(shí)彈性成像已被證明具有很好的檢測(cè)晚期纖維化和肝硬化的性能。然而，在解釋肝硬度cut off值時(shí)，必須考慮肝功能酶學(xué)水平、膽汁淤積、肥胖和飽餐。部分血清學(xué)生物試驗(yàn)(FIB-4和APRI等)也常被推薦用來(lái)評(píng)估ALD的肝纖維化，仍缺乏大樣本的驗(yàn)證。

超聲診斷仍然是脂肪肝診斷的初步檢查手段，并能排除腫瘤性或血管性疾病，但限于人員技術(shù)和機(jī)器靈敏度的差異，對(duì)脂肪變性或纖維化的判斷均有較高的誤差。磁共振波譜和磁共振彈性成像技術(shù)具有很高的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，在組織學(xué)脂肪變性檢測(cè)方面具有比超聲更高的靈敏度和特異性。然而，低利用率和高成本限制了該技術(shù)在常規(guī)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用。最近，受控衰減參數(shù)被開(kāi)發(fā)成一種新的非侵入性評(píng)估肝臟脂肪變性的工具；與瞬時(shí)彈性成像相結(jié)合，診斷的準(zhǔn)確度更好。診斷和預(yù)測(cè)各種ALD疾病譜的非侵入性技術(shù)，以及新的血清生物標(biāo)志物也正在積極研究中。

六、ALD嚴(yán)重程度評(píng)估缺乏特異性

真正單獨(dú)應(yīng)用于ALD嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷的只有Maddrey判別函數(shù)(mDF)，它僅包括總膽紅素和凝血酶原時(shí)間兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。mDF = 4.6 ×(實(shí)測(cè)凝血酶原時(shí)間-標(biāo)準(zhǔn)的凝血酶原時(shí)間)+ 總膽紅素(mg), 當(dāng)mDF≥32定義為重癥，如無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證，可考慮4周療程的潑尼松龍(40 mg, 28 d,直接停藥或在2周內(nèi)逐漸減量停藥，激素治療7 d再評(píng)估決定停藥或使用28 d)。由于與肝衰竭的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)重疊，很容易誤認(rèn)為肝衰竭而失去GC治療的機(jī)會(huì)，而“極度乏力、消化道癥狀，肝性腦病”的表現(xiàn)是肝衰竭的重要特征。藥物性肝損傷的膽汁淤積型也往往符合mDF的評(píng)分，是否也可用激素沖擊，仍需進(jìn)一步研究。實(shí)際上酒精也是一種特殊藥物。

終末期肝病模型(MELD)來(lái)源于肝移植前肝功能的評(píng)估，并非單純用于終末期ALD患者，所以沒(méi)有特異性。MELD包括總膽紅素、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值和肌酐(可以在www.lillemodel.com中獲取)，比mDF僅多了一個(gè)肌酐，所以也常用于sAH的評(píng)估，MELD>20(也有指南定義為21)就可診斷。其他評(píng)分系統(tǒng)還包括ABIC (年齡、膽紅素、INR和肌酐)評(píng)分和 Glasgow酒精性肝炎評(píng)分。由于計(jì)算公式比較復(fù)雜，均沒(méi)有被ACG指南推薦。

ACLF是肝病學(xué)中一個(gè)相對(duì)較新的概念，慢性肝病患者迅速發(fā)生進(jìn)行性肝功能失代償、多器官衰竭和短期病死率增加。雖然ACLF的病因在世界范圍內(nèi)有所不同，但近期酗酒是ACLF發(fā)病機(jī)制中常見(jiàn)的誘發(fā)因素。ACLF是所有病因肝硬化患者終末期常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是死亡的重要原因。然而，迄今為止，沒(méi)有任何研究區(qū)分不同病因?qū)е翧CLF的臨床特點(diǎn)，即使EASL的ACLF指南中，也只有65%與飲酒有關(guān)。在ALD背景下發(fā)生的ACLF稱之為ALD-ACLF，主動(dòng)飲酒、AH和細(xì)菌感染是導(dǎo)致ALD-ACLF發(fā)展的最常見(jiàn)事件。因此，不能將EASL-CLIF的評(píng)估方法套用于sAH，更不能將mDF≥32的sAH診斷為ACLF。酒精誘導(dǎo)發(fā)生的ACLF可能是ALD的一種特殊形式，也可能是sAH的臨床進(jìn)展[5]。黃疸和凝血異常同樣是sAH的表現(xiàn)，更多的可能是ALC患者出現(xiàn)了sAH未能得到及時(shí)治療而發(fā)展到ACLF。sAH是大量酗酒誘發(fā)的SIRS臨床表現(xiàn)，ACLF是SIRS未及時(shí)糾正(特別是合并了感染)導(dǎo)致多器官功能衰竭的結(jié)果[3]。由此可見(jiàn)，sAH不等于ACLF，一旦合并ACLF病死率明顯增加。由于缺乏有效的鑒別診斷方法，貽誤了激素治療sAH的時(shí)機(jī)，相繼出現(xiàn)多器官功能障礙，最終導(dǎo)致ACLF的發(fā)生。

七、百花齊放的ALD治療方法

當(dāng)前，戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持和GC仍然是sAH的治療基礎(chǔ)，針對(duì)先天免疫和腸-肝軸的藥物開(kāi)發(fā)是國(guó)內(nèi)外研究的方向，其他正在開(kāi)發(fā)或試驗(yàn)的藥物包括抗炎藥、抗氧化劑和作用于肝細(xì)胞再生途徑的藥物[8]。

非靶向治療作用于腸-肝軸的藥物臨床研究比較成熟。如飲食、益生菌、抗生素和糞便微生物移植(FMT)等，獨(dú)立或聯(lián)合GC應(yīng)用于ALD的治療。特別是FMT可降低疾病嚴(yán)重程度，減少或解決諸如腹水或肝性腦病等肝病并發(fā)癥，并提高一年生存率(88%對(duì)33%，P=0.018)[8]。針對(duì)細(xì)菌LPS的研究也已初見(jiàn)端倪。純化的超免疫牛初乳(IMM-124E)中含有抗LPS的IgG抗體，能夠減少血漿LPS，并可作為GC輔助劑而得到有益的結(jié)果；由于脂多糖激活TLR4受體啟動(dòng)炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，TLR4拮抗劑也是治療ALD的另一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

除了國(guó)內(nèi)眾多的抗炎保肝藥物之外，國(guó)外正在研究的包括IL-1受體拮抗劑anakinra，法尼醇X受體激動(dòng)劑奧貝膽酸，泛半胱天冬酶抑制劑emricasan，凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1(ASK-1)抑制劑Selonsertib (GS-4997)等。對(duì)AH患者具有潛在臨床益處的下調(diào)炎癥的其他治療方案還包括：靶向IL-1b的單克隆抗體(canakinumab)、趨化因子CCR2/5(cenicivroc)的拮抗劑、抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1(mcp-1)、降低尿酸水平(別嘌呤醇和丙磺酸鈉)和micro-RNA (miRNAs)等等。

抗氧化劑在治療AH方面沒(méi)有顯示出更多的益處，唯一顯示出一些臨床療效的抗氧化劑是乙酰半胱氨酸和美他多辛，兩者均可作為GC的輔助治療，能夠提高患者3個(gè)月和6個(gè)月的存活率，當(dāng)然還要進(jìn)行更大的多中心隨機(jī)研究。抗氧化劑治療AH失敗的原因之一可能是這些藥物難以進(jìn)入線粒體，缺乏特定的線粒體抗氧化作用。使用中和腫瘤壞死因子藥物(如英夫利昔單抗和依那西普)的臨床試驗(yàn)沒(méi)有得到預(yù)想的療效，相反具有更高的病死率和更多的不良反應(yīng)，特別是與感染相關(guān)。

肝臟具有強(qiáng)大的再生能力。在一項(xiàng)前瞻性臨床研究中，AH患者產(chǎn)生IL-22免疫細(xì)胞的密度與生存率相關(guān)，這些強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)使IL-22成為治療AH的一個(gè)重要靶點(diǎn)；肝祖細(xì)胞和骨髓源干細(xì)胞(包括中性粒細(xì)胞)已被證明可促進(jìn)肝再生；粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)等生長(zhǎng)因子似乎是治療sAH的一種有前途的藥物，使用G-CSF可刺激CD34陽(yáng)性造血干細(xì)胞，能夠增加這些細(xì)胞在肝組織上的密度，增加中性粒細(xì)胞血球計(jì)數(shù)，改善肝功能，降低MELD評(píng)分，減少感染和敗血癥的發(fā)生率，提高總生存率[8]。

早期肝移植已成為危及生命的sAH或終末期ALC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但由于擔(dān)心器官供應(yīng)有限以及患者復(fù)飲的風(fēng)險(xiǎn)，其仍然是爭(zhēng)議的焦點(diǎn)。鑒于sAH的短期病死率高、缺乏有效的治療方法以及越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到6個(gè)月規(guī)則不公平地排除了有利的候選者，歐洲對(duì)sAH進(jìn)行了一項(xiàng)具有開(kāi)創(chuàng)性的試點(diǎn)研究，之后在美國(guó)的回顧性分析中也得到了證實(shí)，使對(duì)藥物治療無(wú)反應(yīng)的高度選擇的sAH患者的治療模式發(fā)生了轉(zhuǎn)變。然而，迫切需要進(jìn)行前瞻性研究，以解決高度選擇的標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)酒精使用障礙患者的長(zhǎng)期結(jié)果的爭(zhēng)議[9]。

八、重視ALD的研究

公共衛(wèi)生政策和價(jià)格的制約是ALD的一級(jí)預(yù)防，也是戰(zhàn)勝ALD最具成本效益的策略，但是又受制于各國(guó)酒文化的影響。戒酒是唯一有效的治療ALD的方法，同樣受酒文化的影響和人們對(duì)飲酒的寬容，ALD的癥狀被掩蓋，導(dǎo)致戒酒開(kāi)始太晚，在大多數(shù)情況下無(wú)法防止過(guò)早死亡。因此，促使行政部門的決策者正視酒的危害、盡快制定公共衛(wèi)生政策、加強(qiáng)社區(qū)醫(yī)生的培訓(xùn)，做到早篩查、早治療[4]；動(dòng)態(tài)評(píng)估肝生化指標(biāo)是臨床研究中最實(shí)用的選擇，應(yīng)根據(jù)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，以避免病死率風(fēng)險(xiǎn)顯著不同的患者不均勻分布在臨床試驗(yàn)中，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性；建立臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的共識(shí)有助于ALD研究的規(guī)范[10]。