任宏 屈凌霄

2008年，意大利舉辦的“關(guān)于隱匿性HBV感染的淘爾米納專家共識會議”將隱匿性HBV感染(OBI)定義為：“使用現(xiàn)有最靈敏的血清學(xué)檢測技術(shù)檢測HBsAg為陰性，但肝組織中HBV DNA為陽性的個體”[1]。基于血清學(xué)檢測結(jié)果，OBI可分為血清學(xué)陽性和陰性兩類，前者表現(xiàn)為抗-HBc陽性同時抗-HBs可為陽性也可為陰性；后者表現(xiàn)為抗-HBc和抗-HBs均為陰性。感染者血清中可檢出的HBV DNA較低(<200 IU/mL)，病毒載量呈現(xiàn)動態(tài)波動狀態(tài)[2]。OBI發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，尚未闡明。

世界范圍內(nèi)OBI的流行率差異較大，主要受到不同國家和地區(qū)HBV人群感染率、個體HBV感染狀況、檢測技術(shù)和標(biāo)本類型等因素影響[3]。中國尚缺乏由統(tǒng)一檢測技術(shù)進(jìn)行的大型人群流行病學(xué)調(diào)查，Liu等[4]利用Meta分析結(jié)果顯示，中國獻(xiàn)血者中OBI感染率約為0.094%。2018年，上海市社區(qū)人群監(jiān)測結(jié)果顯示HBsAg陽性率為3.40%，但OBI人群感染率數(shù)據(jù)目前仍然缺如。OBI是血液安全的潛在風(fēng)險(xiǎn)，可導(dǎo)致乙型肝炎疫苗免疫和母嬰阻斷的失敗， 易因漏診導(dǎo)致感染者隱匿性的肝損傷，并影響臨床治療終點(diǎn)的誤判等。為徹底消除病毒性肝炎的公共健康危險(xiǎn)，OBI已經(jīng)成為我們需要面臨的挑戰(zhàn)。

一、血液安全

目前OBI經(jīng)血傳播效力可能被低估。通常OBI感染者由于免疫抑制機(jī)制，體內(nèi)HBV處于低水平復(fù)制狀態(tài)。一旦其血液被輸入未感染HBV且HBsAg陰性者的體內(nèi)，可能引起病毒復(fù)制和感染。 Candotti等[5]發(fā)現(xiàn)并追蹤了3例HBsAg陰性且HBV DNA<20 IU/mL的OBI感染者，經(jīng)多次獻(xiàn)血后其血液被輸送給31位受血者，其中9位受血者確診感染HBV，傳播率達(dá)29%；如果去除7位抗-HBs陽性的受血者，其傳播率更升至37.5%(9/24)，且本次研究發(fā)現(xiàn)的通過血液途徑的傳播率顯著高于既往同類研究結(jié)果(5%)。我國Ye等[6]在一項(xiàng)1 033例抗-HBc陽性獻(xiàn)血者的研究中發(fā)現(xiàn)14例OBI，但是同期血站常規(guī)核酸擴(kuò)增檢測技術(shù)(NAT)檢測結(jié)果均為陰性。所以為了提高用血及血液制品的安全性，減少HBV經(jīng)血液途徑的傳播，血站應(yīng)及時更新檢測技術(shù)，使用靈敏度更高的檢測設(shè)備。

二、疫苗免疫

乙型肝炎疫苗可以保護(hù)健康人群免于感染HBV，包括OBI。我國自1992年開展新生兒乙型肝炎疫苗接種工作以來，5歲以下兒童HBsAg陽性率已經(jīng)降至0.3%[7]，但是免疫后觀察發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎疫苗接種后存在無(弱)應(yīng)答人群；且人群抗-HBs的滴度隨年齡增長呈現(xiàn)衰減趨勢[8-9]。無(弱)應(yīng)答人群應(yīng)及時檢測HBV DNA，排除OBI的感染；成年人尤其是HBV感染高風(fēng)險(xiǎn)人群[10]可補(bǔ)種乙型肝炎疫苗。上海市自上世紀(jì)80年代末即開始試點(diǎn)接種乙型肝炎疫苗，90年代初開始將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理，2002年起對新生兒實(shí)行免費(fèi)接種，2010年起，按照“自愿免費(fèi)”的原則推廣至全市常住人群。根據(jù)上海市肝炎防治規(guī)劃實(shí)施方案[11]的要求，2017至2020年期間，上海市將繼續(xù)按照“自愿免費(fèi)”原則做好成年人(尤其是HBV感染高風(fēng)險(xiǎn)人群)的乙型肝炎疫苗接種工作。

三、母嬰阻斷

OBI的存在也向現(xiàn)有乙型肝炎母嬰阻斷措施提出了挑戰(zhàn)。2009年，康漢珍等[12]研究發(fā)現(xiàn)HBsAg陰性孕婦的OBI感染率為5.7%，OBI孕婦分娩的新生兒OBI感染率為14.0%。亦有研究表明新生兒OBI感染率與母親血清中HBV DNA含量密切相關(guān)。目前，我國針對乙型肝炎的母嬰阻斷策略[13]為：對HBsAg陽性者，告知預(yù)防母嬰傳播干預(yù)措施，按要求及時給予免費(fèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白(100國際單位)，同時按照國家免疫程序接種乙型肝炎疫苗，提供咨詢和指導(dǎo)?，F(xiàn)有策略其實(shí)忽略了OBI在母嬰之間的垂直傳播。

四、檢測和治療

OBI由于其隱匿性，感染者不容易得到早期發(fā)現(xiàn)和治療，病情多進(jìn)展至肝硬化、肝癌等終末期。所以，更新檢測技術(shù)，使用靈敏度更高的檢測設(shè)備是早期發(fā)現(xiàn)OBI的有效方法。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[14]將慢性乙型肝炎抗病毒治療的終點(diǎn)“由易及難”分為三個層次，分別是基本的終點(diǎn)、滿意的終點(diǎn)和理想的終點(diǎn)。其中，理想的終點(diǎn)以HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換作為判別標(biāo)準(zhǔn)，但上述標(biāo)準(zhǔn)不適用于OBI感染者。

OBI是一個普遍存在但容易被忽視的問題。政府和研究者應(yīng)給予足夠的重視，通過流行病學(xué)調(diào)查等方法，了解和掌握我國重點(diǎn)人群的OBI感染情況；及時更新檢測技術(shù)和手段，早期發(fā)現(xiàn)OBI，控制其傳播；按照“自愿免費(fèi)”原則做好成年人(尤其是HBV感染高風(fēng)險(xiǎn)人群)的乙型肝炎疫苗接種工作。消除病毒性肝炎的公共健康威脅，控制OBI也是重要的一環(huán)。