肖在林，張遠(yuǎn)平 ，趙學(xué)英，查 旭，吳國(guó)玖，馬林昆

作者單位：1(650101)中國(guó)云南省昆明市，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科；2(650101)中國(guó)云南省昆明市，云南省阜外心血管病醫(yī)院

0引言

眼瞼松弛癥(blepharochalasis)，又名眼瞼松解癥(dermatolysis palpebrarum)、萎縮性眼瞼下垂(ptosis atrophica)，是一種少見(jiàn)的眼瞼疾病。1807年Beer[1]描述了第一例眼瞼松馳癥，1896年Fuchs[2]報(bào)道一系列相似病例，并以“blepharochalasis”命名。本病多于青春期發(fā)病，以不明原因反復(fù)發(fā)作的無(wú)痛性、無(wú)紅斑形成的慢性進(jìn)展性眼瞼水腫為特征，導(dǎo)致眼瞼皮膚松弛、萎縮變薄、色素沉著，后期可并發(fā)淚腺脫垂、上瞼下垂、瞼裂橫徑縮短、淚點(diǎn)外翻閉鎖等多種并發(fā)癥[3-5]，大多患者青春期后漸趨穩(wěn)定。因其發(fā)病率低，臨床研究較少，故至今為止，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床分型存在爭(zhēng)議，藥物治療多見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道，而手術(shù)治療又存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此本文將眼瞼松弛癥的研究進(jìn)展做一綜述，以利于進(jìn)一步的研究與診療。

1病因及發(fā)病機(jī)制

至今，本病病因、發(fā)病機(jī)制尚不明確，不同的學(xué)者對(duì)其有不同的觀點(diǎn)，現(xiàn)將其歸納如下：

1.1遺傳因素Odom等[6]報(bào)道部分病例有常染色體顯性遺傳的因素存在，但大多為散發(fā)病例，并無(wú)明顯家族史。也有報(bào)道月經(jīng)、疲勞、上呼吸道感染、蜂蜇、運(yùn)動(dòng)、淋巴細(xì)胞白血病[7-11]等可誘發(fā)眼瞼松弛癥急性水腫期的發(fā)作。因此推測(cè)眼瞼松弛癥可能存在遺傳易感性，且可被某些特定的因素誘發(fā)導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.2內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙1991年Collin[8]報(bào)道本病可能與內(nèi)分泌、激素水平有關(guān)，部分患者伴隨其他身體異常，如Aseher綜合征[12](眼瞼皮膚松弛、無(wú)毒性甲狀腺腫大、雙上唇腫脹)；Ghose等[13]報(bào)道1例眼瞼松弛癥合并腎缺如、椎體畸形、先天性心臟病等多系統(tǒng)疾病。但Koursh等[14]表明本病也可發(fā)生于兒童，且男女的發(fā)病率無(wú)明顯差異，推測(cè)激素對(duì)疾病的作用不大。

1.3先天解剖因素正常淚腺固定于淚腺窩，主要由其上方借結(jié)締組織條索附著于眶上壁之骨膜上，下方借下支韌帶的外側(cè)端附著于眶外側(cè)壁骨膜上，當(dāng)韌帶和眶隔松馳時(shí)即可造成淚腺脫垂。張士瑞等[15]認(rèn)為，先天眶隔發(fā)育不良是造成淚腺脫垂和眼瞼皮膚松馳的主要原因。部分患者可見(jiàn)眶脂肪從眶隔薄弱處疝出，脫出的眶脂肪疝能使薄弱的眶隔松弛加劇，致使眼瞼皮膚血液和淋巴循環(huán)障礙，發(fā)生退行性改變，繼發(fā)上瞼皮膚松弛并逐漸加重。李政康等[16]認(rèn)為皮膚松馳只是繼發(fā)于淚腺脫垂和眶隔松馳的結(jié)果。Custer等[17]認(rèn)為其主要是由于眶隔薄弱，炎癥刺激使癥狀進(jìn)一步加重，脂肪疝出的同時(shí)產(chǎn)生淚腺脫垂。

1.4慢性炎癥眼瞼松弛癥與長(zhǎng)期的慢性炎癥有關(guān)，長(zhǎng)期反復(fù)炎癥引起淚腺腫脹隆起，導(dǎo)致眼瞼皮膚血液和淋巴循環(huán)障礙，因眶隔本身薄弱、松弛，使得淚腺脫垂逐漸加劇，同時(shí)出現(xiàn)皮膚松弛退變。病變組織的病理表現(xiàn)為病變區(qū)皮膚全層萎縮，輕到中度色素沉著，彈力纖維減少甚至缺失，膠原纖維排列紊亂、降解，毛細(xì)血管擴(kuò)張、數(shù)量增多、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[4,8,17-18]，周圍伴有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)[8,17-18]，包括淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，有報(bào)道可見(jiàn)中性粒細(xì)胞的水腫和浸潤(rùn)[19]。林明等[4]證實(shí)病變區(qū)皮膚膠原纖維排列紊亂，彈力纖維斷裂，數(shù)量減少，并伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。楊影等[5]報(bào)道顯示病變區(qū)真皮和皮下組織高度水腫，膠原纖維增生，肌纖維排列紊亂，玻璃樣纖維變性，肌纖維萎縮明顯。我科病理檢查HE染色結(jié)果為真皮組織疏松水腫，肌纖維排列紊亂、萎縮，灶狀基底細(xì)胞液化，伴有淋巴管的擴(kuò)張，真皮淺層區(qū)可見(jiàn)色素顆粒及噬色素細(xì)胞，散在中性粒細(xì)胞及少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。上述病理結(jié)果表明反復(fù)水腫和炎癥刺激使眼瞼彈力纖維發(fā)生退行性病變，據(jù)此推測(cè)長(zhǎng)期炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是其主要發(fā)病機(jī)制。

1.5免疫機(jī)制Grassegger等[18]提出局部反復(fù)炎癥刺激或反復(fù)水腫造成組織循環(huán)障礙導(dǎo)致彈力纖維結(jié)構(gòu)改變從而暴露抗原位點(diǎn)，引發(fā)自身免疫反應(yīng)。其第一次對(duì)眼瞼松弛癥患者的病理組織運(yùn)用免疫熒光技術(shù)測(cè)定，直接免疫熒光顯示在病損區(qū)皮膚血管、汗腺或者其周圍有大量IgA沉積，真皮乳頭區(qū)可見(jiàn)殘留的彈力纖維；間接免疫熒光未見(jiàn)表皮或真皮結(jié)構(gòu)的循環(huán)抗體。通過(guò)辣根過(guò)氧化物酶HRP標(biāo)記(horseradish peroxidase-conjugated)抗人IgA抗體，發(fā)現(xiàn)IgA抗體只位于真皮乳頭彈力纖維，膠原纖維尚未發(fā)現(xiàn)。推測(cè)彈力纖維周圍IgA 沉積導(dǎo)致了彈力纖維的降解，提示其病理過(guò)程可能是IgA自身抗體介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。Motegi等[20]報(bào)道的病例中病變區(qū)皮膚真皮彈力纖維減少，直接、間接免疫熒光染色為陰性，而在彈力纖維炎性細(xì)胞的周圍可見(jiàn)到基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP3)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)陽(yáng)性表達(dá)，表明其在疾病發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。Karaconji等[21]用免疫組織化學(xué)染色發(fā)現(xiàn)病變組織MMP3、MMP9陽(yáng)性表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了免疫機(jī)制可能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致彈性蛋白酶活性亢進(jìn)、彈性蛋白酶抑制功能障礙，從而證實(shí)彈力纖維不斷降解的假說(shuō)。但是IgA并不隨著炎癥消退而消失，它可持續(xù)的存在，且彈力纖維不能重新合成的機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.6其它Nagi等[22]和Huemer等[10]認(rèn)為彈力纖維網(wǎng)的降解導(dǎo)致淋巴結(jié)構(gòu)和功能障礙，淋巴回流受阻、淋巴管擴(kuò)張，二者共同參與了眼瞼皮膚松弛的發(fā)生發(fā)展。Kaneoya等[23]的研究中，與對(duì)照組相比，患病組纖維母細(xì)胞中彈力蛋白mRNA的表達(dá)并沒(méi)有減少，表明環(huán)境因素及彈力纖維其他的基質(zhì)成分可能誘發(fā)了彈力纖維的降解。

目前認(rèn)為本病是多因素共同作用的結(jié)果，既有先天因素，如眶隔、筋膜懸韌帶發(fā)育不良，又有后天炎癥長(zhǎng)期刺激史。由于眶隔本身薄弱、松弛，加上炎癥長(zhǎng)期刺激，其中可能存在免疫機(jī)制介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，使癥狀進(jìn)一步加重。

2分型及特點(diǎn)

2.1臨床分型由于本病發(fā)病率低，其臨床分型存在一定爭(zhēng)議。Sichl將眼瞼松弛癥分成3型，低張型、脂肪型、麻痹型。Tanzel 1978年將其分為兩種類型：(1)增生型：薄弱的眶隔導(dǎo)致眶脂肪和淚腺疝出，使眼瞼形態(tài)“飽滿”，眼瞼肥厚；(2)萎縮型：由于眶脂肪的明顯萎縮使眼球突出更加明顯。國(guó)內(nèi)有學(xué)者將其歸因于先天性淚腺異位，并因此分為兩型：(1)淚腺脫垂型，伴瞼皮松弛；(2)變位淚腺型，常發(fā)生于外側(cè)球結(jié)膜下。目前已為大多數(shù)學(xué)者接受的是Custer分型[17]，該分型對(duì)臨床治療有一定指導(dǎo)意義，其主張按臨床表現(xiàn)分成肥厚型和萎縮型，肥厚型主要是由于眶隔發(fā)育不良，長(zhǎng)期反復(fù)炎癥刺激導(dǎo)致眶脂肪從薄弱的眶隔疝出，表現(xiàn)為上瞼飽滿肥厚；萎縮型是由于長(zhǎng)期慢性炎癥刺激使軟組織萎縮、皮膚菲薄松弛，以上瞼凹陷、皮膚松弛、皺紋增多為主要特征。

2.2臨床特征多見(jiàn)于青春期，男女均可，約 1/3患者在10歲以前發(fā)病，1/2患者在10～20歲之間發(fā)病，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道男女發(fā)病率相當(dāng)[1,8]，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道以中青年女性居多[4,24]，考慮與種族差異有關(guān)，且不能排除發(fā)病年齡、經(jīng)濟(jì)水平、男女對(duì)外貌的在意程度不同而出現(xiàn)就診中的性別差異。水腫通常累及上瞼，嚴(yán)重時(shí)累及下瞼，常雙眼發(fā)病，偶見(jiàn)于單眼。其臨床表現(xiàn)為不明原因反復(fù)發(fā)作的間斷性、無(wú)痛性、無(wú)紅斑形成的眼瞼皮膚血管神經(jīng)性水腫，水腫持續(xù)數(shù)小時(shí)或者數(shù)天不等，通常為2～3d，可自行消退，發(fā)生過(guò)程既有急性超敏反應(yīng)，又有系統(tǒng)免疫參與[18]。本病對(duì)抗組胺藥和皮質(zhì)激素不敏感，發(fā)作的頻率和程度因不同患者以及同一患者的不同時(shí)期而存在差異，青春期后水腫發(fā)作頻率逐漸減少，最終大多數(shù)患者可進(jìn)入穩(wěn)定期。反復(fù)水腫破壞眼瞼組織結(jié)構(gòu)導(dǎo)致眼瞼皮膚松弛變薄、彈性消失、皺紋增多，毛細(xì)血管迂曲擴(kuò)張、數(shù)量增多、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，后期皮膚呈錫箔紙樣改變，在上下瞼交界處三角區(qū)可見(jiàn)皮膚青銅色改變，隨著病情發(fā)展可侵及整個(gè)眶周組織并發(fā)淚腺脫垂、上瞼下垂、瞼裂橫徑縮短、內(nèi)外眥畸形、淚點(diǎn)外翻閉鎖、下瞼退縮等多種并發(fā)癥。反復(fù)水腫、炎癥波及提上瞼肌腱膜下端，造成提上瞼肌腱膜與瞼板附著處變薄，形成裂孔或產(chǎn)生斷裂，導(dǎo)致腱膜性上瞼下垂，而提上瞼肌本身的肌力尚好[25-26]。部分病例可同時(shí)侵及外眥或僅侵及外眥致外眥角圓鈍，或者局限性侵及下淚點(diǎn)致淚點(diǎn)外翻閉鎖，嚴(yán)重病例可波及全眶周[14,27]。

根據(jù)本病反復(fù)發(fā)作、特征性的臨床表現(xiàn)，結(jié)合患者的病理檢查可作出診斷，但應(yīng)注意同以下疾病相鑒別：(1)本病急性期易被誤診為眼瞼過(guò)敏性、血管性或淋巴性水腫[28-29]，急性期水腫的鑒別：1)過(guò)敏性水腫：?jiǎn)蝹?cè)或雙側(cè)的顏面部水腫，包括眼瞼、口唇，伴有蕁麻疹，口服抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素可有效緩解；2)遺傳性血管性水腫：見(jiàn)于兒童期，青春期病情加重，可伴有腹痛、邊緣紅斑和氣道損害，對(duì)抗組胺藥無(wú)效，檢查發(fā)現(xiàn)C1酯酶的異常；3)接觸性皮炎：眼瞼皮膚的瘙癢、紅腫，周圍皮膚可有改變，去除過(guò)敏原后病情好轉(zhuǎn)；(2)眼瞼皮膚松馳：1)Aseher(阿歇爾)綜合征[12]：亦稱眼瞼皮膚松弛、非毒性甲狀腺腫及雙唇腫脹三聯(lián)征。除眼瞼皮膚松弛外，還伴有非毒性甲狀腺腫及雙唇黏膜水腫；2)瞼松弛綜合征(floppy eyelid syndrome)[30]：主要發(fā)生于肥胖的中年男性，多伴有慢性乳頭狀結(jié)膜炎、點(diǎn)狀角膜炎、瞼板腺功能障礙、睡眠呼吸暫停綜合征，局部治療效果差，嚴(yán)重者出現(xiàn)角膜潰瘍、甚至穿孔；3)松弛眼瞼綜合征(lax eyelid syndrome)[31]：多發(fā)于非肥胖中、青年，男女均可，伴有上瞼下垂、眼瞼內(nèi)翻或外翻、慢性乳頭狀結(jié)膜炎、點(diǎn)狀上皮性角膜炎；4)皮膚松弛綜合征(cutis laxa)[32]：先天或者后天獲得，發(fā)生于任何年齡，男女均可發(fā)病，為炎癥后免疫反應(yīng)，伴有眼瞼、面部皮膚松弛，可累及多個(gè)器官。(3)眼瞼炎癥[29]：自身免疫疾病、慢性炎癥，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Wegener肉芽腫等。(4)后期并發(fā)癥需鑒別的疾病有眼瞼腫塊性疾病，眼眶的影像學(xué)檢查可以輔助診斷，但主要依靠組織活檢。

3治療

眼瞼松弛癥的病程一般經(jīng)歷3個(gè)階段，即反復(fù)水腫期、繼發(fā)性張力減弱期和并發(fā)癥期。眼瞼松弛癥的治療根據(jù)疾病的不同階段予不同的治療措施，分為急性期的治療和穩(wěn)定期的治療。

3.1眼瞼松弛癥急性期的治療本病大部分對(duì)糖皮質(zhì)激素及抗組胺藥不敏感，但楊影等[5]報(bào)道肥厚型采用口服激素及局部使用激素類眼膏，觀察1a以上，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)藥物治療后，眼瞼的水腫消退，逐步發(fā)展為張力減弱期，且我院的患者予相同方法治療后，眼瞼水腫、下瞼退縮情況好轉(zhuǎn)。Lazaridou等[33]報(bào)道1例既往患有高血壓，服用利尿劑及依那普利降血壓治療的患者，予乙酰唑胺緩釋劑服用，初始250mg每日1次，4mo后癥狀減輕，改為250mg隔日1次，9mo后水腫消退，癥狀消失，隨訪3a無(wú)復(fù)發(fā)。作者猜測(cè)可能是乙酰唑胺的利尿機(jī)制導(dǎo)致，但患者本身就服用利尿劑降血壓，且患者治療前已有激素治療史，其間是否有相互影響，還是乙酰唑胺的作用導(dǎo)致，目前尚未明確。Drummond等[34]報(bào)道6例眼瞼松弛癥，予口服乙酰唑胺緩釋劑聯(lián)合局部應(yīng)用氫化可的松乳膏治療，治療后病情緩解，推測(cè)糖皮質(zhì)激素能夠增強(qiáng)乙酰唑胺的效果，使局部血管收縮，從而達(dá)到減輕水腫的作用。并提出用藥物控制早期炎癥反應(yīng)促進(jìn)疾病進(jìn)入穩(wěn)定期后，再用手術(shù)改善外觀作為治療眼瞼松弛癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。Karaconji等[21]報(bào)道2例眼瞼松弛癥，病變區(qū)皮膚免疫組化染色MMP3、MMP9陽(yáng)性，MMP2陰性，多西環(huán)素具有獨(dú)立于其抗菌活性的體外抗MMPs活性的作用，予多西環(huán)素治療后病情好轉(zhuǎn)。Ohtsuka等[19]報(bào)道的病例中顯示病變區(qū)皮膚真皮血管及其周圍可見(jiàn)中性粒細(xì)胞的水腫和浸潤(rùn)，與之前報(bào)道的病理檢查結(jié)果存在差異，其表明病程早期可通過(guò)藥物抑制中性粒細(xì)胞活性，達(dá)到治療早期眼瞼松弛癥的可能。但上述個(gè)案報(bào)道中藥物作用機(jī)制尚未明確，對(duì)眼瞼松弛癥急性期水腫是否能夠有效緩解，有待大樣本多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2眼瞼松弛癥穩(wěn)定期的治療由于本病病因不清，目前尚無(wú)根治方法，手術(shù)治療只能暫時(shí)改善外觀，仍有復(fù)發(fā)可能，但手術(shù)仍為目前主要的治療方式。眼瞼松弛癥手術(shù)治療原則為切除松弛變薄的皮膚，復(fù)位并固定脫垂淚腺，加固眶隔，矯正上瞼下垂、外眥畸形，在功能和美容方面滿足患者的要求。肥厚型手術(shù)治療以修復(fù)薄弱眶隔為主，達(dá)到加固眶隔的目的；萎縮型以切除多余皮膚為主，不主張打開(kāi)眶隔，去除脂肪。一般認(rèn)為，手術(shù)應(yīng)避開(kāi)反復(fù)水腫期(在病變停止發(fā)作并維持靜止6mo以上)，然而，在影響視力、外觀或存在嚴(yán)重的眼表紊亂的情況下，可早期干預(yù)。有文獻(xiàn)報(bào)道[35-36]予水腫期行手術(shù)，術(shù)后效果滿意，隨訪一定時(shí)間后未見(jiàn)明顯異常。

淚腺脫垂和上瞼下垂是眼瞼松弛癥處理的兩大重點(diǎn)。通過(guò)手術(shù)治療使脫垂的淚腺?gòu)?fù)位至淚腺窩，聯(lián)合眶隔加固可防止術(shù)后復(fù)發(fā)，術(shù)中避免損傷淚腺導(dǎo)管；本病上瞼下垂為腱膜性上瞼下垂，因此采取利用提上瞼肌力量，同時(shí)結(jié)合術(shù)中腱膜的形態(tài)，手術(shù)矯正上瞼下垂。

4小結(jié)

眼瞼松弛癥雖然是一種少見(jiàn)的眼瞼疾病，但該病具有一系列特征性的臨床表現(xiàn)，結(jié)合患者的反復(fù)發(fā)作史、病理學(xué)檢查，診斷并無(wú)困難，但應(yīng)注意同具有相似臨床表現(xiàn)的疾病鑒別。目前因其病因、發(fā)病機(jī)制尚未明確，故對(duì)其治療有了相應(yīng)的限制，雖報(bào)道口服藥物可對(duì)此病有一定的效果，但僅見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道，且藥物作用機(jī)制不明，而手術(shù)治療存在復(fù)發(fā)的可能。然而Ohtsuka等[19]的新發(fā)現(xiàn)為該病的治療提供新思路，且隨著免疫學(xué)和遺傳學(xué)方法的不斷改進(jìn)，眼瞼松弛癥的病因、發(fā)病機(jī)制可能會(huì)得到進(jìn)一步闡明，或可發(fā)現(xiàn)有效的早期干預(yù)、治療措施，減緩病情的發(fā)展，甚至治愈該病。