沈豪飛，賈天玉，王奕翔，何曉，張學(xué)紅

子宮腺肌病（adenomyosis，AD）是子宮內(nèi)膜腺體侵入子宮肌層組織的一種良性子宮內(nèi)膜疾病，受該病影響的婦女可出現(xiàn)異常子宮出血、痛經(jīng)或不孕癥，但其中三分之一常表現(xiàn)為無(wú)癥狀[1]。許多AD患者多因圍絕經(jīng)期重度異常出血或盆腔疼痛行子宮切除術(shù)后經(jīng)病理診斷證實(shí)，隨著診斷水平提高AD也發(fā)現(xiàn)于年輕女性患者。研究表明AD對(duì)月經(jīng)，生育能力和妊娠結(jié)局方面都有影響，其通過(guò)改變子宮蠕動(dòng)和子宮內(nèi)膜功能及容受性而損害生育能力，患病女性生殖結(jié)局較差。此外，在某些患者中，AD與其他婦科疾病如子宮內(nèi)膜異位癥和子宮肌瘤并存，因此該病的治療需要制定個(gè)體化治療方案，包括針對(duì)疼痛、異常出血和妊娠結(jié)局的干預(yù)。現(xiàn)就AD診治進(jìn)展予以綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

目前該病的發(fā)病機(jī)制仍有爭(zhēng)議，但認(rèn)為性激素異常、炎癥、細(xì)胞增殖可能是導(dǎo)致AD出現(xiàn)疼痛、異常子宮出血與不孕的原因。有學(xué)者研究提出兩種學(xué)說(shuō)解釋AD的發(fā)病機(jī)制，一種認(rèn)為AD是由于基底內(nèi)膜通過(guò)改變或中斷的交界區(qū)（junctional zone，JZ）內(nèi)陷進(jìn)入子宮肌層引起的[2]，其中組織損傷和修復(fù)（tissue injury and repair，TIAR）起到主要作用，子宮肌層蠕動(dòng)性收縮可能誘發(fā)JZ持續(xù)損傷，局部雌激素生成可以促進(jìn)內(nèi)膜組織環(huán)氧合酶2（COX2）表達(dá)，正反饋促進(jìn)子宮肌層蠕動(dòng)及損傷，導(dǎo)致基底子宮內(nèi)膜組織向肌層遷移。另一種致病理論認(rèn)為AD與子宮內(nèi)膜異位癥一樣，可能通過(guò)異位子宮內(nèi)膜組織化生發(fā)展而來(lái)，該病是由于胚胎多能性苗勒管組織異位或成體干細(xì)胞分化所致[3]。子宮內(nèi)膜是一種多能干組織，其胚胎學(xué)起源與子宮內(nèi)膜下肌層的苗勒管相同。當(dāng)成體干細(xì)胞被組織損傷激活，月經(jīng)期經(jīng)血逆行進(jìn)入腹腔，通過(guò)腹腔內(nèi)的內(nèi)膜干細(xì)胞種植于子宮可能導(dǎo)致局灶性AD的發(fā)生[4]。

2 臨床表現(xiàn)及其與不孕癥關(guān)系

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)自然流產(chǎn)、人工流產(chǎn)以及子宮內(nèi)膜增生癥與AD的發(fā)病有關(guān)，其他與AD相關(guān)的危險(xiǎn)因素有子宮內(nèi)膜異位癥、吸煙、手術(shù)創(chuàng)傷如剖宮產(chǎn)或刮宮術(shù)等[5]。在一項(xiàng)針對(duì)體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）患者研究發(fā)現(xiàn)，患有AD女性的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)是未患者的2.12倍，并且早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)增加[6]。Vercellini等[7]回顧了1998—2013年關(guān)于AD患者和非AD患者的IVF/ICSI臨床結(jié)局，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，患有AD的不孕癥患者行IVF/ICSI的臨床妊娠率下降（P＜0.01）。目前AD對(duì)生殖功能不利影響的機(jī)制仍然未知，推測(cè)宮腔解剖改變可能是導(dǎo)致不孕的重要因素，AD可能阻塞輸卵管口并干擾精子遷移和胚胎運(yùn)輸。正常情況下通過(guò)子宮蠕動(dòng)將精子運(yùn)送到具有優(yōu)勢(shì)卵泡一側(cè)的壺腹部是精卵結(jié)合的基礎(chǔ)，超聲下可以觀察到子宮肌層中存在明顯的收縮波，這種蠕動(dòng)波僅來(lái)自JZ，而外部子宮肌層并沒(méi)有[8]。在患有AD的患者中，由于子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)的內(nèi)陷，JZ的正常結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致子宮運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生。

3 輔助診斷

AD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理學(xué)檢查，組織學(xué)分為彌漫性和局限性。當(dāng)子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)存在整個(gè)子宮肌層中時(shí)定義為彌漫性AD；當(dāng)子宮內(nèi)膜腺體和基質(zhì)被正常子宮肌層包圍時(shí)定義為局限性AD，后者主要指腺肌瘤，容易被誤診為子宮肌瘤[9]。AD形態(tài)學(xué)變化很大，從輕微的肌層病變到子宮全層，目前基于圖像形態(tài)對(duì)AD的分類(lèi)還未達(dá)成共識(shí)。經(jīng)陰道超聲（TVS）、三維超聲和磁共振成像（MRI）有助于AD的診斷，Siedler等[10]首先發(fā)現(xiàn)經(jīng)腹超聲檢查可以檢查的AD，其納入80例患者診斷為AD的敏感度與特異度分別為63%和97%。然而由于不可能獲得足夠的圖像分辨率來(lái)顯示子宮肌層，經(jīng)腹超聲無(wú)法將AD與平滑肌瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)，而TVS可以更直觀地觀察子宮形態(tài)。TVS下AD特點(diǎn)表現(xiàn)為AD病灶多見(jiàn)于子宮后壁，弱強(qiáng)回聲夾雜不均質(zhì)回聲，子宮內(nèi)膜-肌層界面模糊，彌漫性對(duì)稱或不對(duì)稱性肌層增厚。Dueholm等[11]研究發(fā)現(xiàn)MRI和TVS相比，鑒別子宮腺肌病的敏感度相同，但特異度更高，表明作為排除AD的影像學(xué)診斷MRI優(yōu)于TVS。MRI下AD特點(diǎn)表現(xiàn)為子宮呈球狀增大，T1加權(quán)呈高信號(hào)，子宮結(jié)合帶JZ厚度＞12 mm，肌層可見(jiàn)高信號(hào)灶，結(jié)合帶與肌層分界不清。盡管在約20%的絕經(jīng)前女性中MRI上沒(méi)有可定義的JZ，目前共識(shí)認(rèn)為當(dāng)JZ厚度大于12 mm時(shí)可以強(qiáng)烈考慮AD[9]。

4 治療

目前對(duì)于無(wú)生育要求的AD患者，可通過(guò)剖腹探查或腹腔鏡手術(shù)等方式行子宮全切術(shù)以緩解癥狀，而對(duì)于有生育要求或有強(qiáng)烈保留子宮愿望的患者采取針對(duì)性治療顯得尤為重要，現(xiàn)對(duì)AD的保守治療方法進(jìn)行概述。

4.1 藥物治療

4.1.1 促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropinreleasing hormone angonist，GnRHa） GnRHa治療AD的原理為GnRHa結(jié)合垂體表面GnRH受體形成激素受體復(fù)合物，將信息傳入細(xì)胞內(nèi)促進(jìn)激素合成等生理反應(yīng)，細(xì)胞由于反應(yīng)后進(jìn)入不反應(yīng)的惰性狀態(tài)，導(dǎo)致垂體卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH）分泌顯著減少，呈藥物去垂體狀態(tài)，卵巢處于卵泡早期甚至達(dá)絕經(jīng)水平，進(jìn)而導(dǎo)致雌二醇（E2）水平下降，抑制病灶發(fā)展。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)組織病理學(xué)診斷為AD的24例患者，在用戈舍瑞林GnRHa治療6個(gè)月后有2例自然妊娠[12]。Niu等[13]回顧性研究納入339例AD患者，其中194例采用長(zhǎng)期GnRHa降調(diào)解治療+激素替代治療，145例采用激素替代治療，發(fā)現(xiàn)冷凍胚胎移植前垂體長(zhǎng)期下調(diào)可顯著改善AD婦女的妊娠結(jié)局。一項(xiàng)前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)TVS診斷為AD的不孕患者，給予GnRHa（曲普瑞林3.75 mg，每28天1次），治療6個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪期間12例妊娠，33例未孕[14]。針對(duì)擬行IVF/ICSI的AD患者，臨床常在取卵后進(jìn)行胚胎冷凍并給予GnRHa治療3～6個(gè)月，直至病灶縮小，TVS下觀測(cè)到無(wú)壓迫內(nèi)膜后進(jìn)行解凍胚胎移植。目前已有患有AD的女性接受GnRHa后的生殖結(jié)局的研究報(bào)道，但缺乏具有大量人群的前瞻性研究，且未給出GnRHa治療后移植評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，難以進(jìn)一步評(píng)估兩者是否具有因果關(guān)系。

4.1.2 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（levonorgestrelreleasing intrauterine system，LNG-IUS）LNG-IUS即曼月樂(lè)，是術(shù)者將小型T字聚乙烯支架固定于患者宮腔內(nèi)，其含左炔諾孕酮52 mg，每天恒定釋放量20 μg。LNG-IUS被批準(zhǔn)用于治療患有AD的女性，主要作用機(jī)制是：①孕激素對(duì)AD病灶的影響，孕激素能夠?qū)ψ訉m內(nèi)膜上雌激素受體產(chǎn)生抑制作用，降低子宮對(duì)雌激素的敏感性；②孕激素可以占據(jù)孕酮受體，使在位子宮內(nèi)膜萎縮，加快蛻膜化[15]。一項(xiàng)研究將168例AD患者分為孕三烯酮治療組與LNG-IUS治療組，發(fā)現(xiàn)LNG-IUS相比孕三烯酮對(duì)月經(jīng)量、疼痛程度有更好的療效，但LNG-IUS對(duì)子宮體積減小程度不明顯，故LNG-IUS臨床上多與GnRHa聯(lián)合應(yīng)用治療AD[16]。陳琳[17]將AD患者分為L(zhǎng)NG-IUS+GnRHa達(dá)菲林組與LNG-IUS組，6個(gè)月后2組間脫環(huán)率、陰道不規(guī)則出血量及疼痛癥狀均有明顯改善。梁舟等[18]研究認(rèn)為，曼月樂(lè)治療AD可以提高IVF-胚胎移植（ET）周期的臨床妊娠率與胚胎種植率，且與高孕激素促排卵方案聯(lián)合使用能減輕對(duì)卵巢功能的損害。但LNGIUS的常見(jiàn)并發(fā)癥是LNG-IUS排出，放置前應(yīng)評(píng)估患者子宮大小。

4.2 保守性手術(shù)治療

4.2.1 子宮動(dòng)脈栓塞（uterine artery embolization，UAE）UAE是一種治療AD的微創(chuàng)手術(shù)，Ravina于1995年首次描述UAE術(shù)，后被確立為治療AD的有效選擇。UAE可以通過(guò)栓塞子宮動(dòng)脈使病灶發(fā)生萎縮和壞死，從而減少前列腺素的產(chǎn)生，有效改善痛經(jīng)癥狀[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，UAE可以顯著改善AD患者的痛經(jīng)、月經(jīng)增多等癥狀和短期內(nèi)縮小子宮的體積[21]。2006—2010年一項(xiàng)對(duì)234例UAE術(shù)后7年的AD患者進(jìn)行健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)分和癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分問(wèn)卷調(diào)查（月經(jīng)異常、骨盆疼痛等相關(guān)癥狀），發(fā)現(xiàn)UAE可以顯著改善痛經(jīng)、月經(jīng)增多等臨床表現(xiàn)[22]。一項(xiàng)Meta分析中評(píng)價(jià)了UAE對(duì)AD的影響，9項(xiàng)研究報(bào)告了單純AD患者UAE術(shù)后短期（＜12個(gè)月）療效，結(jié)果顯示短期癥狀有改善（275/307）。16項(xiàng)研究報(bào)告了單純AD患者UAE術(shù)后長(zhǎng)期（＞12個(gè)月）療效，結(jié)果顯示長(zhǎng)期癥狀同樣有改善（318/430）。UAE具有改善患者癥狀及縮小子宮體積的作用，但UAE對(duì)患者卵巢功能有損害，應(yīng)避免應(yīng)用于卵巢儲(chǔ)備功能不良人群，且目前輔助生殖技術(shù)中UAE應(yīng)用較少，是否行UAE需要謹(jǐn)慎評(píng)估[20]。

4.2.2 病灶切除術(shù)當(dāng)患者的癥狀嚴(yán)重時(shí)，建議行子宮切除術(shù)。但對(duì)于擬行IVF-ET的AD患者，可采用剖腹或腹腔鏡手術(shù)對(duì)病灶進(jìn)行切除。彌漫性AD患者病灶與肌層分界不清，切除體積過(guò)大，預(yù)后不良，故病灶切除術(shù)僅適用于局限性AD患者。Otsubo等[23]對(duì)23例妊娠前因彌漫性AD而行保留子宮手術(shù)的孕婦進(jìn)行子宮壁厚度測(cè)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)23例產(chǎn)婦中10例（43.5%）早期流產(chǎn)，13例（56.5%）分娩，認(rèn)為妊娠和預(yù)防子宮破裂的最佳子宮壁厚在9～15 mm之間。因此，對(duì)于GnRHa與LNG-IUS治療無(wú)效的AD患者，行AD病灶切除術(shù)前后應(yīng)測(cè)量子宮壁厚度，以對(duì)后期能否助孕進(jìn)行評(píng)估。

4.2.3 高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）HIFU治療AD的作用機(jī)制是通過(guò)超聲波聚焦作用于異常子宮組織及其血管，引發(fā)靶組織凝固性壞死，這個(gè)過(guò)程可以通過(guò)超聲或核磁引導(dǎo)，從而避免損傷周?chē)＝M織[24]。HIFU不影響卵巢及子宮的供血，可以保留患者的子宮及其功能，給具有生育意愿的患者提供新的選擇。一項(xiàng)研究對(duì)274例AD患者進(jìn)行HIFU聯(lián)合二甲雙胍治療，發(fā)現(xiàn)接受HIFU聯(lián)合二甲雙胍治療組與單純HIFU治療組患者的月經(jīng)量及疼痛癥狀都明顯減輕[25]。Long等[26]研究發(fā)現(xiàn)HIFU治療后患者痛經(jīng)程度、月經(jīng)量、子宮體積及病灶大小明顯降低，認(rèn)為超聲引導(dǎo)下HIFU治療子宮體積＞200 cm3伴臨床癥狀性AD是一種安全有效的無(wú)創(chuàng)治療方法。HIFU可以改善AD患者的臨床癥狀，但很少有文獻(xiàn)報(bào)道HIFU與其他AD保守治療方法的比較，且有關(guān)HIFU應(yīng)用于輔助生殖技術(shù)文獻(xiàn)較少，因此該病治療選擇具有局限性。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上，AD是一種影響婦女生育力的婦科疾病，其通過(guò)改變子宮蠕動(dòng)和壓迫子宮內(nèi)膜導(dǎo)致生育能力下降。然而，目前迫切需要在影像學(xué)和組織學(xué)上建立統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期系統(tǒng)，以便為后期管理和治療提供依據(jù)。藥物治療與手術(shù)治療對(duì)于有IVF失敗史的AD患者可能有效，GnRHa與LNG-IUS聯(lián)合治療可以取得滿意療效，AD病灶明顯縮小，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值；病灶切除術(shù)無(wú)法徹底清除病灶且復(fù)發(fā)率較高，應(yīng)與藥物治療聯(lián)合使用；UAE術(shù)與HIFU可以明顯改善患者臨床癥狀，但能否提高生育力仍需多中心大樣本研究。