李靖杰,王 甍
(1.廣西中醫(yī)藥大學研究生學院,廣西 南寧 530200;2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院,廣西 南寧 530011)
非酒精性脂肪肝?。∟AFLD)包括單純性脂肪肝、肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等改變。肝脂肪堆積、肝臟內脂質代謝紊亂是引起肝脂肪變性的主要機制[1]。近年來,中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝病取得了較大的進展,療效較好,逐漸受到患者青睞。本文將近年來中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝的實驗研究文獻綜述如下,以期為臨床治療非酒精性脂肪肝提供更多的參考依據。
呂寶偉等[2]研究發(fā)現,補腎降濁飲(山藥15 g,黃精15 g,茵陳蒿20 g,枸杞子15 g,女貞子15 g,茯苓15 g,澤瀉12 g,薏苡仁30 g,蘆根15 g,何首烏15 g,敗醬草20 g,甘草5 g)對改善NAFLD 大鼠IR 方面具有較好的療效,其機制可能是抑制JNK 信號通路的活化,減少肝組織中c-Jun 氨基端激酶1(JNK1)及磷酸化c-Jun氨基端激酶(p-JNK)的表達,增強了其與胰島素受體結合,調節(jié)胰島素信號通路發(fā)揮胰島素的生理功能,改善胰島素抵抗。王曉珂等[3]觀察發(fā)現白藜蘆醇干預NAFLD大鼠后,大鼠的TC、TG、AST、ALT、低密度脂蛋白(LDL-C)的含量和胰島素抵抗指數降低,增加了肝臟腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)/沉默靜息因子和葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的mRNA 表達,有效地降低了固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)mRNA 表達,從而改善非酒精性脂肪肝胰島素抵抗。曾蕊[4]通過“豐隆”“太沖”對NAFLD 大鼠進行刺絡瀉血干預研究,并采用酶聯免疫吸附法檢測胰島素抵抗相關蛋白的含量,發(fā)現刺絡瀉血可以提高NAFLD 大鼠肝臟內脂聯素(ADP)水平,降低瘦素(LP)、游離脂肪酸(FFA)、CAMP 反應元件結合蛋白(CREP)的含量,促進機體自身對IR 的改善能力,減少肝臟脂質的沉積,從而阻止脂肪肝的進展。
蔣娟等[5]發(fā)現電針“脾俞”“膈俞”“肝俞”能有效降低NAFLD 大鼠血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)水平,可能與抑制肝組織中肝X 受體α(LXR-α)和膽固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c(SREBP-1c)蛋白表達上調有關,改善了NAFLD 大鼠的脂質代謝,減少脂質沉積。陳劍明等[6]研究表明,芍藥苷可以改善NAFLD大鼠內臟脂肪比、Lee’s 指數、肝臟組織內脂質含量,其機制是提高AMPK 磷酸化水平,抑制SREBP-1c 和脂肪酸合成酶(FAS)的mRNA 表達量,降低脂肪的合成,因此減少內臟脂肪的堆積,起到治療非酒精性脂肪肝的目的。喻青青等[7]研究表明,二氫姜黃素對NAFLD 細胞模型治療作用機制是通過抑制脂合成關鍵基因(SREBP-1c 和PNPLA3)的表達及加強脂氧化關鍵基因PPARα 的表達,達到減少肝細胞脂堆積。張建民等[8]研究表明薏苡仁水煎液能提高NAFLD 大鼠血清脂聯素水平,激活了單磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK),降低了乙酰輔酶A 羧化酶活性,加強了脂肪酸氧化作用,降低了血清游離脂肪酸(FFA)水平,從而改善了NAFLD 大鼠的脂質代謝。
NAFLD 的發(fā)生與腸道菌群失調有著密切關系,腸道菌群失調會引起腸道黏膜屏障受損,通透性大大增加,細菌及內毒素等通過循環(huán)進入肝臟,從而引起過度的免疫反應,導致炎癥介質釋放,加重了肝損傷及病情的進展[9]。也有相關報道指出,NASH 的發(fā)生與腸道細菌過度生長呈正相關[10]。唐標等[11]研究發(fā)現降脂理肝湯(丹參10 g,郁金10 g,海藻30 g,澤瀉10 g,決明子30 g,荷葉10 g)干預NAFLD 大鼠后,NAFLD 大鼠腸道細菌總數、雙歧桿菌數量和乳酸菌數量恢復到正常水平,有害菌的數量顯著減少,且腸道酶活性顯著降低,闡明了降脂理肝湯可能通過抑制細菌過度生長,保持腸道菌落平衡來治療NAFLD。邱邦東等[12]研究表明,鱉甲煎丸(柴胡60 g,黃芩30 g,鱉甲膠18 g,阿膠30 g,蜂房40 g,鼠婦蟲30 g,清半夏10 g,黨參10 g,干姜30 g,姜厚樸30 g,桂枝30 g,土鱉蟲50 g,蜣螂60 g,硝石120 g,炒白芍50 g,射干30 g,凌霄花30 g,葶藶子10 g,石韋30 g,瞿麥20 g 桃仁20 g,牡丹皮50 g,大黃30 g)能夠抑制NAFLD 大鼠腸道內擬桿菌數量的增加,同時促進有益菌乳酸桿菌增加,增加了大鼠結腸緊密連接蛋白(occludin)表達,起到了保護病鼠結腸黏膜屏障的功能,且能有效降低肝損傷指標,從而抑制NAFLD大鼠的病情發(fā)展。
有研究表明促炎癥因子白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素18(IL-18)可以激活核因子κB(NF-κB)炎癥反應,使機體持續(xù)處于慢性炎癥狀態(tài),引起能量代謝障礙及肝臟線粒體的損傷,加速了肝臟的脂肪病變[13-14]。陳曉琳等[15]實驗證明,電針刺激“三陰交”“豐隆”“足三里”可以降低NAFLD 大鼠IL-6、TNF-α、IL-18 的表達,從而減輕、改善了病鼠的炎癥狀態(tài)。鐘麗萍[16]研究發(fā)現蟲草素能改善非酒精性脂肪肝ob/ob 小鼠的炎癥程度,可能是通過減少病鼠的Toll 樣受體(TLR4)表達和抑制炎癥因子的轉錄和表達,最終發(fā)揮抗炎作用。李宜川等[17]發(fā)現白芍總苷(TGP)能改善NAFLD 大鼠的炎癥狀態(tài)及肝功能,其機制可能是通過下調NF-κB/p65 的表達,降低血清IL-1β、TNF-α 和IL-6 水平,抑制肝臟羥脯氨酸(Hyp)的產生,從而對NAFLD 大鼠發(fā)揮治療作用。王焱等[18]表明橙皮苷(HDN)對非酒精性脂肪肝大鼠抗炎作用可能是通過減少肝組織CYP2E1 的表達,降低血清IL-6、TNF-α、FFA 水平,從而抑制肝細胞凋亡。另有研究[19]表明,肝免疫微環(huán)境失調可能參與NAFLD的發(fā)病,其病理機制之一就是Treg 細胞和Th17 細胞的失衡。阮丹等[20]研究發(fā)現,絞股藍總皂苷能改善NAFLD大鼠肝臟炎癥病變,其作用機制可能為調節(jié)肝臟Treg/Th17 細胞平衡,減少炎癥因子產生,從而起到保護肝組織的作用。
楊興鑫等[21]研究發(fā)現滇黃精水提物可減輕NAFLD大鼠肝細胞腫脹、變性、壞死及炎性損傷,其機制可能與改善能量代謝障礙及減少了氧化應激產物MDA,增加抗氧化酶SOD 與GSH-Px 活性有關,起到了抗氧化應激作用。張征波[22]研究發(fā)現大黃素干預NAFLD 細胞模型后,能上調脂聯素受體2及PPAR-alpha蛋白及基因的表達,加速了脂肪酸氧化過程,指出了大黃素改善肝臟脂質沉積與增強肝臟脂質氧化有關,從而治療NAFLD。王晶宇等[23]研究表明,藏藥柳茶提取物能改善NAFLD 大鼠肝功能,減輕肝細胞損傷,可能與加強肝臟抗氧化酶GSH-Px2的活性及CATmRNA的表達有關,從而起到了抗氧化應激的作用。
中醫(yī)藥治療NAFLD 已明確的作用機制主要包括降低胰島素抵抗、改善脂質代謝和運轉、調節(jié)腸道菌群失調、減輕氧化應激水平、改善炎癥反應與調節(jié)免疫。中醫(yī)藥療法為多成分、多靶點、多通路的共同作用,如何啟動及通過哪些信號轉導通路發(fā)揮作用等問題有待進一步發(fā)掘。
中醫(yī)藥在治療非酒精性脂肪肝病方面有較好療效,可延緩其進展,保護肝功能,提高患者生活質量。但是,我們也應該看到中醫(yī)藥在治療非酒精性脂肪肝病的不足之處:①對中藥方劑的作用機理尚缺乏更深入的研究;②對非酒精性脂肪肝病的辨證分型和療效判定標準尚不統(tǒng)一。這都是需進一步解決的問題,只有解決了這些問題,才能更好地指導臨床。