中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝病的作用機制研究進展

李靖杰，王 甍

（1.廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）包括單純性脂肪肝、肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等改變。肝脂肪堆積、肝臟內脂質代謝紊亂是引起肝脂肪變性的主要機制［1］。近年來，中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝病取得了較大的進展，療效較好，逐漸受到患者青睞。本文將近年來中醫(yī)藥治療非酒精性脂肪肝的實驗研究文獻綜述如下，以期為臨床治療非酒精性脂肪肝提供更多的參考依據。

1 改善胰島素抵抗（IR）

呂寶偉等［2］研究發(fā)現，補腎降濁飲（山藥15 g，黃精15 g，茵陳蒿20 g，枸杞子15 g，女貞子15 g，茯苓15 g，澤瀉12 g，薏苡仁30 g，蘆根15 g，何首烏15 g，敗醬草20 g，甘草5 g）對改善NAFLD 大鼠IR 方面具有較好的療效，其機制可能是抑制JNK 信號通路的活化，減少肝組織中c-Jun 氨基端激酶1（JNK1）及磷酸化c-Jun氨基端激酶（p-JNK）的表達，增強了其與胰島素受體結合，調節(jié)胰島素信號通路發(fā)揮胰島素的生理功能，改善胰島素抵抗。王曉珂等［3］觀察發(fā)現白藜蘆醇干預NAFLD大鼠后，大鼠的TC、TG、AST、ALT、低密度脂蛋白（LDL-C）的含量和胰島素抵抗指數降低，增加了肝臟腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）/沉默靜息因子和葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的mRNA 表達，有效地降低了固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）mRNA 表達，從而改善非酒精性脂肪肝胰島素抵抗。曾蕊［4］通過“豐隆”“太沖”對NAFLD 大鼠進行刺絡瀉血干預研究，并采用酶聯免疫吸附法檢測胰島素抵抗相關蛋白的含量，發(fā)現刺絡瀉血可以提高NAFLD 大鼠肝臟內脂聯素（ADP）水平，降低瘦素（LP）、游離脂肪酸（FFA）、CAMP 反應元件結合蛋白（CREP）的含量，促進機體自身對IR 的改善能力，減少肝臟脂質的沉積，從而阻止脂肪肝的進展。

2 調節(jié)脂質代謝

蔣娟等［5］發(fā)現電針“脾俞”“膈俞”“肝俞”能有效降低NAFLD 大鼠血清視黃醇結合蛋白4（RBP4）水平，可能與抑制肝組織中肝X 受體α（LXR-α）和膽固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c（SREBP-1c）蛋白表達上調有關，改善了NAFLD 大鼠的脂質代謝，減少脂質沉積。陳劍明等［6］研究表明，芍藥苷可以改善NAFLD大鼠內臟脂肪比、Lee’s 指數、肝臟組織內脂質含量，其機制是提高AMPK 磷酸化水平，抑制SREBP-1c 和脂肪酸合成酶（FAS）的mRNA 表達量，降低脂肪的合成，因此減少內臟脂肪的堆積，起到治療非酒精性脂肪肝的目的。喻青青等［7］研究表明，二氫姜黃素對NAFLD 細胞模型治療作用機制是通過抑制脂合成關鍵基因（SREBP-1c 和PNPLA3）的表達及加強脂氧化關鍵基因PPARα 的表達，達到減少肝細胞脂堆積。張建民等［8］研究表明薏苡仁水煎液能提高NAFLD 大鼠血清脂聯素水平，激活了單磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK），降低了乙酰輔酶A 羧化酶活性，加強了脂肪酸氧化作用，降低了血清游離脂肪酸（FFA）水平，從而改善了NAFLD 大鼠的脂質代謝。

3 調節(jié)腸道菌群

NAFLD 的發(fā)生與腸道菌群失調有著密切關系，腸道菌群失調會引起腸道黏膜屏障受損，通透性大大增加，細菌及內毒素等通過循環(huán)進入肝臟，從而引起過度的免疫反應，導致炎癥介質釋放，加重了肝損傷及病情的進展［9］。也有相關報道指出，NASH 的發(fā)生與腸道細菌過度生長呈正相關［10］。唐標等［11］研究發(fā)現降脂理肝湯（丹參10 g，郁金10 g，海藻30 g，澤瀉10 g，決明子30 g，荷葉10 g）干預NAFLD 大鼠后，NAFLD 大鼠腸道細菌總數、雙歧桿菌數量和乳酸菌數量恢復到正常水平，有害菌的數量顯著減少，且腸道酶活性顯著降低，闡明了降脂理肝湯可能通過抑制細菌過度生長，保持腸道菌落平衡來治療NAFLD。邱邦東等［12］研究表明，鱉甲煎丸（柴胡60 g，黃芩30 g，鱉甲膠18 g，阿膠30 g，蜂房40 g，鼠婦蟲30 g，清半夏10 g，黨參10 g，干姜30 g，姜厚樸30 g，桂枝30 g，土鱉蟲50 g，蜣螂60 g，硝石120 g，炒白芍50 g，射干30 g，凌霄花30 g，葶藶子10 g，石韋30 g，瞿麥20 g 桃仁20 g，牡丹皮50 g，大黃30 g）能夠抑制NAFLD 大鼠腸道內擬桿菌數量的增加，同時促進有益菌乳酸桿菌增加，增加了大鼠結腸緊密連接蛋白（occludin）表達，起到了保護病鼠結腸黏膜屏障的功能，且能有效降低肝損傷指標，從而抑制NAFLD大鼠的病情發(fā)展。

4 改善炎癥反應及調節(jié)免疫

有研究表明促炎癥因子白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素18（IL-18）可以激活核因子κB（NF-κB）炎癥反應，使機體持續(xù)處于慢性炎癥狀態(tài)，引起能量代謝障礙及肝臟線粒體的損傷，加速了肝臟的脂肪病變［13-14］。陳曉琳等［15］實驗證明，電針刺激“三陰交”“豐隆”“足三里”可以降低NAFLD 大鼠IL-6、TNF-α、IL-18 的表達，從而減輕、改善了病鼠的炎癥狀態(tài)。鐘麗萍［16］研究發(fā)現蟲草素能改善非酒精性脂肪肝ob/ob 小鼠的炎癥程度，可能是通過減少病鼠的Toll 樣受體（TLR4）表達和抑制炎癥因子的轉錄和表達，最終發(fā)揮抗炎作用。李宜川等［17］發(fā)現白芍總苷（TGP）能改善NAFLD 大鼠的炎癥狀態(tài)及肝功能，其機制可能是通過下調NF-κB/p65 的表達，降低血清IL-1β、TNF-α 和IL-6 水平，抑制肝臟羥脯氨酸（Hyp）的產生，從而對NAFLD 大鼠發(fā)揮治療作用。王焱等［18］表明橙皮苷（HDN）對非酒精性脂肪肝大鼠抗炎作用可能是通過減少肝組織CYP2E1 的表達，降低血清IL-6、TNF-α、FFA 水平，從而抑制肝細胞凋亡。另有研究［19］表明，肝免疫微環(huán)境失調可能參與NAFLD的發(fā)病，其病理機制之一就是Treg 細胞和Th17 細胞的失衡。阮丹等［20］研究發(fā)現，絞股藍總皂苷能改善NAFLD大鼠肝臟炎癥病變，其作用機制可能為調節(jié)肝臟Treg/Th17 細胞平衡，減少炎癥因子產生，從而起到保護肝組織的作用。

5 減輕氧化應激水平（OS）

楊興鑫等［21］研究發(fā)現滇黃精水提物可減輕NAFLD大鼠肝細胞腫脹、變性、壞死及炎性損傷，其機制可能與改善能量代謝障礙及減少了氧化應激產物MDA，增加抗氧化酶SOD 與GSH-Px 活性有關，起到了抗氧化應激作用。張征波［22］研究發(fā)現大黃素干預NAFLD 細胞模型后，能上調脂聯素受體2及PPAR-alpha蛋白及基因的表達，加速了脂肪酸氧化過程，指出了大黃素改善肝臟脂質沉積與增強肝臟脂質氧化有關，從而治療NAFLD。王晶宇等［23］研究表明，藏藥柳茶提取物能改善NAFLD 大鼠肝功能，減輕肝細胞損傷，可能與加強肝臟抗氧化酶GSH-Px2的活性及CATmRNA的表達有關，從而起到了抗氧化應激的作用。

6 結 語

中醫(yī)藥治療NAFLD 已明確的作用機制主要包括降低胰島素抵抗、改善脂質代謝和運轉、調節(jié)腸道菌群失調、減輕氧化應激水平、改善炎癥反應與調節(jié)免疫。中醫(yī)藥療法為多成分、多靶點、多通路的共同作用，如何啟動及通過哪些信號轉導通路發(fā)揮作用等問題有待進一步發(fā)掘。

中醫(yī)藥在治療非酒精性脂肪肝病方面有較好療效，可延緩其進展，保護肝功能，提高患者生活質量。但是，我們也應該看到中醫(yī)藥在治療非酒精性脂肪肝病的不足之處：①對中藥方劑的作用機理尚缺乏更深入的研究；②對非酒精性脂肪肝病的辨證分型和療效判定標準尚不統(tǒng)一。這都是需進一步解決的問題，只有解決了這些問題，才能更好地指導臨床。