陶 莉 賀 娟 陳艷艷 石 卉 周 偉

1 病例資料

2例患兒的主要臨床信息見圖1。

例1，女，G2P2，胎齡37周，15 d，因“反復血便1周，發(fā)熱1 d”轉(zhuǎn)入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(我院)?；純荷蟮? d出現(xiàn)血便伴嘔血，量不多，第9 d在當?shù)蒯t(yī)院住院，血常規(guī)提示貧血(Hb 97 ·L-1)，凝血酶原時間(PT)顯著延長(43～51 s)，部分凝血酶原時間(APTT)正常(42～45 s)，予VitK13 mg等對癥治療好轉(zhuǎn)。生后第14 d出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰約38.4℃，不伴抽搐及尖叫，頭顱MRI提示少量蛛網(wǎng)膜下腔出血。

家族史：否認家族遺傳性疾病及出血性疾病史，父母及同胞哥哥身體健康，非近親結(jié)婚。

體格檢查： T 38.1℃，P 148·min-1，R 46·min-1，BP 89/48 mmHg，面色蒼白，四肢見散在片狀瘀斑，前囟平軟，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。心肺聽診未見異常。腹部膨隆,肝脾肋下未及，腸鳴音正常。

實驗室及輔助檢查：血常規(guī)WBC 14.1×109·L-1,RBC 3.20×1012·L-1, Hb 97 g·L-1,PLT 458×109·L-1；凝血功能：PT 40.8 s,APTT 42.9 s，凝血酶時間(TT)16.4 s，纖維蛋白原(FIB)3.87 g·L-1；超敏CRP 10.17 mg·L-1,降鈣素原0.34 ng·mL-1；肝功能：總蛋白53.1 g·L-1,白蛋白 34.3 g·L-1,球蛋白 18.8 g·L-1,總膽紅素 40.8 μmol·L-1,直接膽紅素 15.9 μmol·L-1；尿常規(guī)、糞常規(guī)、血氣電解質(zhì)分析、溶血病檢查、TORCH未見異常。頭顱MRI：左側(cè)額部及左側(cè)頂枕部蛛網(wǎng)膜下腔少量出血，雙側(cè)腦室枕角積血。

臨床診斷：遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏癥(FⅦD)，顱內(nèi)出血，消化道出血。

診治經(jīng)過：予VitK1、血漿、冷沉淀、頭孢哌酮舒巴坦等對癥處理，多次復查PT無改善(33.8～45.6 s)，凝血因子測定顯示凝血因子Ⅶ(FⅦ)活性1.5%,余凝血因子活性正常，臨床診斷FⅦD。予凝血酶原復合物治療4 d，復查PT 26.9 s，復查頭顱MRI出血灶無擴大，住院13 d后出院。出院第3 d出現(xiàn)煩躁、嘔奶、拒奶，無抽搐，當?shù)蒯t(yī)院行頭顱B超提示腦室明顯擴張，PT延長，轉(zhuǎn)我院急診，出現(xiàn)抽搐、昏迷，頭顱CT(圖2)顯示左側(cè)顳頂葉腦出血破入幕上腦室內(nèi)，幕上腦室擴張積血，搶救無效死亡。

例2,女，G1P1，胎齡39周，10 d，因“哭聲弱、反應差1 d”收入院?；純荷蟮? d曾因嘔吐咖啡樣物、排血便到當?shù)蒯t(yī)院住院，予禁食、止血等治療4 d后好轉(zhuǎn)出院。第9 d出現(xiàn)哭聲弱、精神反應差，來我院門診就診收入院。

家族史：否認家族遺傳性疾病及出血性疾病史，父母身體健康，非近親結(jié)婚。

體格檢查：T 36.5℃，P 125·min-1，R 28·min-1，BP 78/45 mmHg，反應差，哭聲弱，全身皮膚重度黃染，全身皮膚未見出血點及瘀斑，前囟飽滿。呼吸不規(guī)則，心肺聽診無異常。腹部膨隆，軟，未觸及腹部包塊，腸鳴音正常。四肢肌張力正常，覓食、吸吮、握持反射減弱。

實驗室及輔助檢查：血常規(guī)WBC 14.3×109·L-1，RBC 2.54×1012·L-1，Hb 85 g·L-1，PLT 774×109·L-1；肝功能：總膽紅素319.6 μmol·L-1，直接膽紅素29.6 μmol·L-1，間接膽紅素290.0 μmol·L-1；超敏CRP 1.52 mg·L-1；凝血功能：PT 40.4 s，APTT 36.4 s，TT 16.7 s，F(xiàn)IB 4.13 g·L-1。頭顱CT平掃：雙側(cè)大腦半球腫脹，腦室系統(tǒng)、雙側(cè)大腦蛛網(wǎng)膜下腔、后顱窩及天幕下多發(fā)出血。

臨床診斷：FⅦD，多發(fā)性顱內(nèi)出血，新生兒高膽紅素血癥，新生兒貧血。

圖1 2例患兒主要臨床信息時間軸圖

圖2例1頭顱CT

注 左側(cè)顳頂葉腦出血破入幕上腦室內(nèi)，幕上腦室擴張積血(左側(cè)腦室為著)

診治經(jīng)過：予禁食，限液，脫水，VitK1，輸注紅細胞、血漿、冷沉淀，光療等處理。多次復查PT無改善(29.7～41.1 s)，患兒反復呼吸暫停、反應差無改善。凝血因子測定顯示FⅦ活性3%，余凝血因子活性正常，予凝血酶原復合物輸注，顱腦外科建議行腦室穿刺外引流術(shù)，患兒家長放棄治療自動出院。出院后2個月因 “抽搐、發(fā)熱”再次入院，查頭顱CT(圖3)顯示右顳枕葉、雙額葉多發(fā)出血灶及血腫形成，中線稍左移，右側(cè)側(cè)腦室顳角及體后部積血，幕上腦積水，行左側(cè)腦室穿刺外引流術(shù)，術(shù)后復查頭顱CT顯示出血好轉(zhuǎn)，出院。6月齡時，再次發(fā)生顱內(nèi)出血，治療無效死亡。

為進一步明確2例患兒診斷，征得患兒父母同意后行全基因組測序(由北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究中心完成)，圖4、5顯示，以NCBI作為參照序列，例1及其父母、同胞哥哥和例2及其父母均為F7基因的IVS7+1處由G突變?yōu)門，2例患兒均為純合突變，例1父母、同胞哥哥和例2父母均為雜合攜帶。

2 文獻復習

以“先天性/遺傳性”、“凝血因子Ⅶ缺乏”、“新生兒”為檢索詞檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺(建庫至2018年12月31日)。以(factor Ⅶ deficiency[Title/Abstract]) OR factor Ⅶ deficiency[MeSH Terms]) AND (newborn[Title/Abstract]) OR neonat*[Title/Abstract]) OR infant, newborn[MeSH Terms])為檢索策略檢索PubMed(1966年至2019年2月17日)。國內(nèi)數(shù)據(jù)庫檢索到6篇新生兒期發(fā)病的FⅦD病例報告，經(jīng)逐篇篩查5篇文獻共6例[1-5]FⅦD進入本文分析；PubMed檢索到103篇新生兒期FⅦD文獻，經(jīng)逐篇篩查11篇文獻共16例[6-16]FⅦD進入本文分析。合并本文2例后共24例。臨床資料總結(jié)見表1。

24例新生兒FⅦD病例，男10例(41.7%)，女14例；均為足月；近親婚配5例(20.8%)，陽性家族史或同胞發(fā)病4例(16.7%)；起病時間≤7 d為17例(70.8%)，>7 d為7例；首發(fā)癥狀為消化道出血9例(37.5%)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(嗜睡、抽搐、反應差等)8例(33.3%)、皮膚蒼白7例(29.2%)、其他部位出血6例(25.0%)；出血部位為顱內(nèi)出血23例(83.3%)；基因明確診斷14例(58.3%)，7例為剪切位點突變，2例為外顯子無義突變，2例為外顯子點突變，1例為錯義突變， 1例為單核苷酸多態(tài)性(SNP)，(95.8%)、消化道出血9例(37.5%)。

圖3病例2頭顱CT

注 A：右顳枕葉、雙額葉多發(fā)出血灶及血腫形成，中線稍左移；B：右側(cè)側(cè)腦室顳角及體后部積血；C：幕上腦積水

圖4例1及其父母、同胞哥哥基因測序圖

注 NCBI參照序列顯示F7基因的IVS7+1處正常為G，患兒及其父母和同胞哥哥該位點均突變?yōu)門，患兒為純合突變，其父母、同胞哥哥為雜合攜帶

圖5例2及其父母基因測序圖

注 NCBI參照序列顯示F7基因的IVS7+1處正常為G，患兒及其父母該位點突變?yōu)門，患兒為純合突變，其父母為雜合攜帶

輔助檢查：APTT正常，PT 24.6～141 s，其中20～45 s為10例、～60 s為3例、>60 s為4例；FⅦ活性為0.01%～26.8%，<5% 20例1例增強子位點突變。給予新鮮冰凍血漿治療17例，凝血酶原復合物治療5例，重組Ⅶ因子4例，腦室穿刺或腦積水手術(shù)4例。出院后接受替代性治療7例，死亡和有嚴重后遺癥者17例(70.8%)。

3 討論

FⅦD是由于Ⅶ因子功能缺陷影響外源性凝血途徑的起始階段從而導致各器官、系統(tǒng)出血的常染色體隱性遺傳性疾病[17]。新生兒時期發(fā)病者以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道出血為主[18,19]，易合并嚴重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，預后不良，病死率高[20]。

FⅦD由Alexander等[17]于1951年首次報道，國內(nèi)報道始于2000年[21]，F(xiàn)ⅦD為罕見的遺傳性出血性疾病，發(fā)病率約為1/50萬[18]，近年報道發(fā)病率升至1/2.6萬(http://www．iss.it/binary/publ/cont/12_55 _web.pdf)，男女皆可患病，約18%的患兒家族有近親婚配史。本文報道及文獻復習的病例中男女發(fā)病情況差別不大(男性占41.7%)，16.7%有家族史(例1、4、5、13)。

FⅦ是由肝臟合成并分泌的維生素K依賴的糖鏈蛋白，參與外源性凝血途徑的啟動和凝血過程，正常血液循環(huán)中FⅦ活性為70%～120%。文獻報道，1/3的FⅦD患兒在新生兒期延誤診斷及治療[22-23]，臨床上常有出血表現(xiàn)，但為非特征性的出血表現(xiàn)，如嘔吐、發(fā)熱、皮膚蒼白、喂養(yǎng)困難等，體格檢查可見皮膚蒼白或皮膚瘀斑。本文資料顯示新生兒期發(fā)病的FⅦD以APTT正常、PT延長為主要特征，且多次給予VitK1治療無效，屬于非維生素K依賴型凝血障礙，Ⅶ因子活性為0.9%～24.6%，其中<5%達20例(83.3%)。因此，臨床出現(xiàn)以PT延長，且為非維生素K依賴型的凝血障礙時，應考慮FⅦD，積極完善凝血因子活性檢查以明確診斷。

FⅦD臨床表現(xiàn)多種多樣，輕者表現(xiàn)為少量或創(chuàng)傷后出血，如鼻出血、皮膚黏膜瘀斑、牙齦出血、月經(jīng)過多及外傷后出血不止等，重者表現(xiàn)為威脅生命的出血，如顱內(nèi)出血、消化道出血及關(guān)節(jié)出血等，重癥發(fā)生率為4.4%～8%[9]。Arbini等[24]描述了成人Ⅶ因子缺乏的特征，多以非致命性出血起病，如反復鼻出血、皮膚瘀斑、月經(jīng)過多、創(chuàng)傷后或拔牙后出血難止，僅在接受創(chuàng)傷性醫(yī)療或外傷時需要及時對癥治療，提示成年型FⅦD起病晚、病情較輕、預后良好。然而，新生兒及嬰兒早期起病的FⅦD極易出現(xiàn)大面積、致死性或致殘性顱內(nèi)出血[20]。本文文獻復習顯示，24例新生兒期FⅦD多以消化道出血或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病(15/24)，少數(shù)以臍出血(例6、7)、鼻出血(例16、21)、穿刺部位出血(例4)起病；23例(除例21外)合并顱內(nèi)出血，2例合并泌尿系出血(例6、21)、1例腎上腺出血(例1)、1例肺出血(例8)、1例胸腔出血(例6)、1例腹腔出血(例7)等，17例(70.8%)死亡或伴有嚴重后遺癥，預后極差；本文例1生后7 d以消化道出血起病，僅影像學發(fā)現(xiàn)少量非致死性的蛛網(wǎng)膜下腔出血，診斷明確后予以對癥治療后出院，但由于當?shù)蒯t(yī)院無條件進行替代治療，僅3 d后再次發(fā)病，出現(xiàn)大面積顱內(nèi)出血而死亡。例2也以消化道出血起病，治療后有好轉(zhuǎn)，分別在數(shù)天后、2月齡、6月齡反復發(fā)生大面積顱內(nèi)出血，最后死亡。分析這2例的臨床診治過程，新生兒期發(fā)病的FⅦD，初次治療后雖然臨床有改善，也需要慎重向患兒監(jiān)護人告知，此病如不進行替代性治療，在嬰兒期易反復發(fā)生出血，尤其是嚴重顱內(nèi)出血，致死和致殘率高，與成年FⅦD是有區(qū)別的。

FⅦD應用維生素K治療無效，目前國內(nèi)外FⅦD尚無根治的方法，主要依賴輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原復合物和人重組活化因子Ⅶ，效果不一。Ⅶ因子半衰期很短(3～6 h)，故需要頻繁補充，新鮮冰凍血漿雖價格低廉，容易獲得，但血漿輸入有傳播輸血相關(guān)疾病的潛在風險，且有效性不確定；輸注凝血酶原復合物會帶入不必要的凝血因子；人重組活化因子Ⅶ非常有效且風險小，已廣泛使用，但價格高，提取難度大，目前無明確使用指南，有報道認為一般出血給予15～30 μg·kg-1，每4～6 h重復使用直至出血止住，而大量嚴重的出血，治療時間顯著延長[9]。另有研究認為每周1～2次注射重組Ⅶ 20～30 μg·kg-1可以預防FⅦD，但目前尚存在爭議[28]。FⅦD新生兒期發(fā)病常常出現(xiàn)嚴重的顱內(nèi)出血[2]，長期治療困難大，療效不佳。本文文獻復習中所有患兒均使用過新鮮冰凍血漿或凝血酶原復合物治療，其中1例患兒出院后隨訪一直使用Ⅶ因子治療，治療費用高。該病新生兒期發(fā)病常因合并嚴重顱內(nèi)出血死亡。因此研究相關(guān)基因突變位點，對攜帶有該基因突變的家系進行遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷尤為重要。