2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成研究

杜友興 何 立

(1.上海威耳化工科技有限公司，上海 200331； 2.上?？爹i科技有限公司，上海 200331)

0 前言

2-氟-4-三氟甲基苯乙腈是一種重要的精細(xì)化工產(chǎn)品，主要應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥和有機(jī)合成領(lǐng)域，目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)甲?；?、醛基還原、氯取代反應(yīng)和氰化反應(yīng)4步合成了該化合物。2-氟-4-三氟甲基溴苯制備格氏試劑后與N，N-二甲基甲酰胺通過(guò)甲?；磻?yīng)得到2-氟-4-三氟甲基苯甲醛[1-2]，用硼氫化鈉還原[3-5]，再經(jīng)醇羥基的氯取代反應(yīng)制得2-氟-4-三氟甲基芐氯[6-7]，最后通過(guò)與氰化鈉水溶液的氰化反應(yīng)合成了目標(biāo)產(chǎn)物[8-13]，4步反應(yīng)總收率為88.8%，2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成路線(xiàn)見(jiàn)圖1。該合成路線(xiàn)收率高、操作方便，產(chǎn)生“三廢”較少，大大降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，是一個(gè)適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線(xiàn)。

圖1 2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成路線(xiàn)

1 試驗(yàn)部分

1.1 試驗(yàn)原料與儀器

2-氟-4-三氟甲基溴苯，泰興市康鵬專(zhuān)用化學(xué)品有限公司，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.2%；硼氫化鈉，上?；瘜W(xué)試劑公司，CP；氰化鈉，泰興市康鵬專(zhuān)用化學(xué)品有限公司；其他原料均為商業(yè)可得的國(guó)產(chǎn)工業(yè)級(jí)產(chǎn)品，未經(jīng)處理直接使用。

HP6890/5973MSD型氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀，美國(guó)HP公司，EI離子源；島津GC-2014C氣相色譜儀，日本島津公司，毛細(xì)管柱；Advance DMX400型核磁共振儀，TMS為內(nèi)標(biāo)，德國(guó)Bruker公司。

1.2 2-氟-4-三氟甲基芐醇(3)的合成

在N2保護(hù)下，將鎂屑25.2 g(1.05 mol)、無(wú)水四氫呋喃607.5 g加入1 L四口瓶中，控制溫度在35～40 ℃，滴加2-氟-4-三氟甲基溴苯243.0 g(1.0 mol)。滴加完畢，保溫反應(yīng)1.0 h，制備得到格氏試劑。

另備一個(gè)2 L四口瓶，加入無(wú)水四氫呋喃121.5 g，N，N-二甲基甲酰胺110.8 g(1.5 mol)，控制內(nèi)溫在0～10 ℃，滴加上述制備的格氏試劑。滴加完畢，保溫反應(yīng)2.0 h。

滴加鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH為4～5，攪拌30 min，再分批加入碳酸氫鈉固體調(diào)節(jié)體系的pH為7～8。

控制反應(yīng)體系內(nèi)溫在0～5 ℃，滴加硼氫化鈉水溶液(15.5 g硼氫化鈉溶于93.0 g水中)。滴加完畢，保溫?cái)嚢?.0 h。用30%鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH為4～5。靜置分液，下層水相用121.5 g四氫呋喃萃取1次?；厥账臍溥秽?，減壓精餾，得到無(wú)色液體182.6 g，收率93.2%，氣相色譜測(cè)得其含量為99.1%。沸點(diǎn)118～122 ℃(6 kPa)。核磁共振氫譜(1H NMR)(CDCl3，400 MHz)δ：3.65(s，1H)， 4.62(s，2H)， 7.09(s，1H)，7.27(d，1H)，7.34(d，1H)；核磁共振碳譜(13C NMR)(CDCl3，400 MHz)：57.9，112.3，120.9，124.1，129.0，131.2，131.6，159.9；氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)m/z(%)：194.04(100)。

1.3 2-氟-4-三氟甲基芐氯(4)的合成

在1 L四口瓶中，加入化合物(3)176.3 g(0.9 mol)、N，N-二甲基甲酰胺6.5 g(0.09 mol)，45～50 ℃下滴加氯化亞砜117.8 g(0.99 mol)。滴加完畢，升溫至70 ℃反應(yīng)4 h，常壓回收氯化亞砜至110 ℃。

殘余物降溫至50 ℃，滴加200.0 g水，攪拌1 h，至無(wú)氣泡產(chǎn)生。分液，有機(jī)相用少量碳酸氫鈉溶液洗滌至pH=7～8，得到190.2 g淺黃色油狀液體化合物4，收率98.6%，氣相色譜測(cè)得其含量為99.2%。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ：4.64(s，2H)，7.16(s，1H)，7.34(d，1H)，7.41(d，1H)；13C NMR(CDCl3，400 MHz)：39.4，112.3，120.9，124.1，128.1，130.5，132.6，161.4；GC-MS m/z(%)：212.00(100)，214.00(32.0)，213.00(8.7)。

1.4 2-氟-4-三氟甲基苯乙腈(5)的合成

在1 L四口瓶中，加入182.2 g(0.85 mol)化合物4、3.6 g復(fù)合型催化劑，加熱至80 ℃，滴加15%的氰化鈉水溶液305.5 g(含氰化鈉45.8 g，0.935 mol)。滴加結(jié)束，在80 ℃保溫反應(yīng)3.0 h。

降溫至室溫，加入91.1 g水，靜置分液，有機(jī)相再加入91.1 g水洗滌。得到的有機(jī)相減壓精餾得到168.1 g無(wú)色油狀液體化合物5，氣相色譜測(cè)得其含量為99.2%，收率96.6%。沸點(diǎn)99～101 ℃(2.6～2.7 kPa)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ：4.33(s，2H)，7.04(s，1H)，7.14(d，1H)，7.27(d，1H)；13C NMR(CDCl3，400 MHz)：16.1，111.3，117.8，119.9，120.4，124.1，130.7，131.9，161.6；GC-MS m/z(%)：203.04(100)，204.04(9.8)。

含氰廢水采用過(guò)氧化物法[14]處理: 水相加熱至40 ℃，滴加過(guò)量20%～25%的過(guò)氧化氫，加畢，保溫反應(yīng)1 h，以銅鹽作催化劑，再加熱回流2 h，過(guò)濾除去沉淀物，檢測(cè)氰根離子含量，達(dá)到GB 8978—1996 三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)后排放至污水廠(chǎng)。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物3的合成工藝條件優(yōu)化

化合物3的“一鍋法”合成涉及甲?；腿┗€原兩步反應(yīng)。醛基的還原采用硼氫化鈉還原是比較經(jīng)典的方法。影響化合物3收率的關(guān)鍵是甲?；磻?yīng)這一步。一般認(rèn)為，甲?；磻?yīng)歷程如圖2所示。

圖2 甲酰化反應(yīng)機(jī)理

保持化合物1投料量48.6 g(0.2 mol)不變，甲?；磻?yīng)溫度0～10 ℃，反應(yīng)時(shí)間2.0 h，考察了不同的甲?；噭?duì)化合物3收率的影響，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 甲?；噭?duì)反應(yīng)的影響

由表1可見(jiàn)，4種甲酰化試劑對(duì)收率的影響相差不大，考慮到生產(chǎn)成本，確定以N，N-二甲基甲酰胺作為甲?；噭?/p>

2.2 化合物4的合成工藝條件優(yōu)化

醇羥基的氯置換反應(yīng)是一個(gè)親核取代反應(yīng)。常用的氯化試劑有氯化氫、三氯化磷、五氯化磷、氯化亞砜和三氯氧磷等。由于氯化試劑的活性不同，采用不同的氯化試劑，反應(yīng)的收率也不同?？疾炝顺Ｓ寐然噭?duì)收率的影響，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 氯化試劑對(duì)化合物4收率的影響

由表2可見(jiàn)，三氯氧磷和氯化亞砜作為氯化試劑時(shí)收率接近?？紤]到三氯氧磷反應(yīng)結(jié)束后要用水淬滅，會(huì)產(chǎn)生大量的含磷廢水，而氯化亞砜沸點(diǎn)較低，過(guò)量的氯化亞砜回收后可直接用于下一批次，可大大減少?gòu)U水的排放，因此，選擇氯化亞砜作為氯化試劑，n(化合物3) ∶n(SOCl2)=1.00 ∶1.05，此時(shí)反應(yīng)收率為98.6%。

2.3 化合物5的合成工藝條件優(yōu)化

合成化合物5的反應(yīng)是一個(gè)親核取代的氰化反應(yīng)。主要考察了氰化鈉的純度、投料比、相轉(zhuǎn)移催化劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)氰化反應(yīng)的影響。

2.3.1氰化鈉溶液品質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響

工業(yè)氰化鈉中含有氫氧化鈉，其含量對(duì)產(chǎn)品收率有很大影響。因?yàn)樵跉溲趸c存在的情況下，會(huì)發(fā)生以下兩個(gè)副反應(yīng)：

1)2-氟-4-三氟甲基芐氯與2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的α-氫縮合生成偶聯(lián)產(chǎn)物2，3-雙(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙腈(副產(chǎn)物1)；

2)2-氟-4-三氟甲基芐氯在堿性條件下的水解產(chǎn)物2-氟-4-三氟甲基芐醇(化合物3)與產(chǎn)品2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的沸點(diǎn)接近，很難精餾除去。

保持n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10不變，采用復(fù)合催化劑，反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時(shí)間3.0 h，考察氰化鈉品質(zhì)對(duì)氰化反應(yīng)的影響，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 氰化鈉品質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響

由表3可見(jiàn)，當(dāng)氰化鈉中氫氧化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1.0%時(shí)，反應(yīng)收率穩(wěn)定在96.6%以上，故確定原料氰化鈉中氫氧化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)小于1.0%。

2.3.2氰化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響

保持氰化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)15.0%不變，其中NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)<1.0%，采用復(fù)合催化劑，反應(yīng)時(shí)間3.0 h，反應(yīng)溫度80 ℃，考察氰化鈉用量對(duì)氰化反應(yīng)的影響，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 氰化鈉用量對(duì)反應(yīng)的影響

由表4可見(jiàn)，當(dāng)n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10時(shí)，反應(yīng)收率最高,達(dá)到96.7%。減少氰化鈉用量，使得反應(yīng)不徹底，并且反應(yīng)時(shí)間變長(zhǎng)，收率降低；繼續(xù)增加氰化鈉用量，反應(yīng)收率增加不明顯甚至略有減少，并且增加了廢水處理量。因此，確定氰化鈉的用量即n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10。

2.3.3反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

保持氰化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)15.0%不變，其中NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)<1.0%，n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10，采用復(fù)合催化劑，反應(yīng)時(shí)間3.0 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)氰化反應(yīng)的影響，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

由表5可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)溫度為80 ℃時(shí)，反應(yīng)收率最高，達(dá)到96.6%。反應(yīng)溫度小于60 ℃時(shí)，反應(yīng)非常慢，當(dāng)溫度大于100 ℃時(shí)，反應(yīng)體系顏色明顯變深，副產(chǎn)物增加，甚至出現(xiàn)炭化現(xiàn)象。

2.3.4反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

保持氰化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)15.0%不變，其中NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)<1.0%，n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10，采用復(fù)合催化劑，反應(yīng)溫度80 ℃，考察反應(yīng)溫度對(duì)氰化反應(yīng)的影響，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

由表6可見(jiàn)，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為3.0 h時(shí)，反應(yīng)收率最高，達(dá)到96.6%。反應(yīng)時(shí)間縮短，則反應(yīng)不徹底，反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則反應(yīng)體系顏色明顯變深。

2.3.5相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

保持氰化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)15.0%不變，其中NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)<1.0%，采用復(fù)合催化劑，反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時(shí)間3.0 h，考察相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)氰化反應(yīng)的影響，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 相轉(zhuǎn)移催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

表7(續(xù))

由表7可見(jiàn)，采用復(fù)合型相轉(zhuǎn)移催化劑可以明顯提高反應(yīng)收率。

按照氰化鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)15.0%，其中NaOH質(zhì)量分?jǐn)?shù)<1.0%、n(化合物4) ∶n(NaCN)=1.00 ∶1.10、采用復(fù)合催化劑、反應(yīng)溫度80 ℃、反應(yīng)時(shí)間3.0 h的優(yōu)化反應(yīng)條件進(jìn)行了5次試驗(yàn)，收率分別為96.2%、96.8%、96.1%、97.0%和96.8%，平均收率為96.6%。

3 結(jié)論

研究了2-氟-4-三氟甲基苯乙腈的合成工藝：1)以2-氟-4-三氟甲基溴苯為起始原料，采用N，N-二甲基甲酰胺作為甲酰化試劑，以硼氫化鈉還原醛基，“一鍋法”合成了2-氟-4-三氟甲基芐醇，反應(yīng)收率為93.2%；2)氯化亞砜作為氯化試劑，2-氟-4-三氟甲基芐醇與氯化亞砜物質(zhì)的量比為1.00 ∶1.10，反應(yīng)收率為98.6%；3)確定了氰化反應(yīng)條件：氰化鈉中NaOH的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.0%，2-氟-4-三氟甲基芐醇與氯化亞砜物質(zhì)的量比為1.00 ∶1.10，采用復(fù)合催化劑，反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時(shí)間3.0 h，氰化反應(yīng)收率為96.6%。優(yōu)化后的合成反應(yīng)具有總收率高、操作方便、產(chǎn)生“三廢”較少及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，可以直接應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。