下肢靜脈曲張術(shù)后靜脈血栓栓塞癥風(fēng)險因素分析及藥物預(yù)防

王海濤 趙宇博 姜維良

下肢靜脈曲張是普通人群的常見病，除了影響美觀意外，常常導(dǎo)致下肢慢性腫脹，色素沉著，甚至慢性潰瘍。臨床上治療靜脈曲張的方式有很多，雖然近年來各種微創(chuàng)技術(shù)被大量應(yīng)用，但由于病情差異，以及各種技術(shù)的適應(yīng)癥所限，仍然無法完全取代大隱靜脈高位結(jié)扎剝脫術(shù)這種傳統(tǒng)手術(shù)[1]。術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的發(fā)生，往往是影響患者預(yù)后的重要因素。

在2002年至2012年間隨機(jī)對照研究中，我們得出結(jié)論，抗凝對于預(yù)防靜脈曲張術(shù)后VTE的發(fā)生起到明顯作用，低分子肝素是有效的抗凝藥物。但事實上靜脈曲張術(shù)后VTE的發(fā)生率僅有約5%[2-3]。如果能夠?qū)o脈曲張術(shù)后發(fā)生VTE的高危因素進(jìn)行辨別，從而進(jìn)行針對性預(yù)防，則既可以提高預(yù)防效率，又減少醫(yī)療資源的浪費。因此，我們對這部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行了進(jìn)一步整理和分析，篩選了出術(shù)后VTE發(fā)生的高危因素。

資料與方法

1.一般資料 該研究納入了2 196例患者，一般資料，排納標(biāo)準(zhǔn)，輔助檢查資料以及手術(shù)方法，預(yù)防方法，VTE的鑒定與治療方法等詳見前文[3]。

此研究我們對患者的臨床資料以及預(yù)防措施進(jìn)行了重新分組統(tǒng)計。將所有2 196例患者資料，按預(yù)防策略不同分為兩組進(jìn)行統(tǒng)計，A：非抗凝組（n=542），B：抗凝組（n=1 554）。其中抗凝組是應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防的所有病例。雖然使用抗凝方法不同，但患者的臨床資料以及VTE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)，因此合并統(tǒng)計對本實驗結(jié)果不造成影響。A組根據(jù)是否發(fā)生VTE分為兩組：A1：發(fā)生VTE組（n=28），A2：未發(fā)生VTE組（n=514）。B組由于發(fā)生VTE例數(shù)太少，不予分組。

2.方法 對A組中542例患者的年齡，性別，手術(shù)部位，BMI，CEAP分級，Kistner分級，麻醉方法，手術(shù)時程以及是否合并血栓性淺靜脈炎（STP）等一般資料以及實驗室檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行整理。A組篩查出導(dǎo)致差異的因素后，將其代入B組進(jìn)行驗證，觀察該因素在術(shù)后VTE發(fā)生與否中的作用。

3.統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料采用方差分析（LSD）和計數(shù)資料采用χ2檢驗對比A1和A2兩組病例中的相應(yīng)數(shù)據(jù)；多因素分析采用Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.A組共有542例患者，平均年齡（49.9±4.61）歲，其中A1組VTE患者共28例，A 2組非VTE患者共514例。將A1，A兩組患者的臨床資料分別進(jìn)行分析（表1）。兩組的年齡，性別，肢體，麻醉方式，靜脈反流程度等均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而A1組中STP的發(fā)生率（20/28，71.4%）明顯大于A 2組（191/514，37.2%，P＜0.001）；CEAP分型中A1組C4及以上分級明顯高于A 2組（C4：15/28vs.188/514，C5∶7/28vs.86/514，C6∶6/28vs.53/514，P＜0.05）。D-Dimer測定值在A1組與A 2組中，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001，表1）

2.將篩出的有統(tǒng)計學(xué)意義的因素STP、D-二聚體測定值和CEAP高等級進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：STP（OR=3.053，95%CI=0.741～13.463，P＜0.05），CEAP分級（OR=1.634，95%CI=0.435～8.775，P＜0.05），STP和CEAP高等級是靜脈曲張術(shù)后VTE發(fā)生的危險因素（表2）。

3.將以上危險因素代入B組數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)B組與A組STP的整體發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（610/1 554，39.3%vs.211/514，39.0%，P＞0.05）。但在B組中存在的7例VTE病例（7/610）中有4例合并了STP（4/7，57.1%）。CEAP分級高于C4的比例為（6/7，85.7%）。

討 論

下肢靜脈曲張是世界范圍內(nèi)的常見病，約15%的普通人群合并不同程度的靜脈性下肢腫脹和皮膚病變，約1%進(jìn)展成為靜脈性潰瘍[4]。盡管靜脈曲張的治療方式趨于微創(chuàng)化，但對于一些欠發(fā)達(dá)地區(qū)，和一些較復(fù)雜病例，尤其是合并血栓性靜脈炎的病例，高位結(jié)扎剝脫術(shù)仍是主要的治療手段。靜脈曲張術(shù)后VTE是常見并發(fā)癥之一，也是院內(nèi)VTE發(fā)生的常見原因之一[5]。為了降低院內(nèi)VTE發(fā)生率，同時降低靜脈曲張術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，我科做了多年研究。在我們之前長達(dá)10年的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，靜脈曲張術(shù)后VTE的發(fā)生率高于人群總發(fā)病率，低分子肝素皮下注射可以顯著降低術(shù)后VTE發(fā)生率。因此建議對高位結(jié)扎剝脫術(shù)后的靜脈曲張患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝[3]。精準(zhǔn)醫(yī)療理念的推廣，我們更希望對VTE高危發(fā)生風(fēng)險的患者進(jìn)行有針對性的，并且有效的抗凝預(yù)防，而不是進(jìn)行全體抗凝預(yù)

表1 非抗凝組臨床特征及實驗室資料結(jié)果[±s，n（%）]

表1 非抗凝組臨床特征及實驗室資料結(jié)果[±s，n（%）]

項目 A1組（n=28）A 2組（n=514）P值年齡/歲 48.4±6.68 50.5±6.01 0.883女性/男性 1∶1.11 1∶1.05 0.713患肢（左/右/雙） 11/9/8 194/174/146 0.546 BMI/（kg/m2） 22.3±2.68 24.4±5.68 0.774 STP 26（92.9） 7（1.36） 0.001 CEAP分級 0.003 C2 0 143 -C3 0 44 -C4 15 188 -C5 7 86 -C6 6 53 -Kistner分級 0.905 0 4 92 -I 11 216 -II 8 131 -III 3 55 -IV 2 20 -手術(shù)時間/h 1.16±0.32 1.27±0.37 0.841麻醉方式（全麻/腰麻） 11/17 201/313 0.089凝血酶時間/s 12.26±0.69 12.17±0.68 0.518凝血酶原時間/s 12.40±0.38 12.37±0.36 0.706部分凝血活酶時間/s 35.0±5.7 35.0±5.2 0.978 HGB/（g/L） 121.2±12.3 118.5±10.8 0.254 PLT/（×109/L） 230.0±36.3 225.1±32.5 0.493丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/（U/L） 15.1±5.1 15.8±5.8 0.473血肌酐/（μmol/L） 77.8±15.4 81.0±13.9 0.282血尿素（mmol/L） 4.5±0.4 4.6±0.34 0.530 LDL-C/（mmol/L） 2.33±0.68 2.37±0.8 0.770纖維蛋白原/（g/L） 2.68±0.50 2.60±0.55 0.430 D-Dimer/（μg/L） 87.14±69.24a 28.88±23.11＜0.001 FBG/（mmol/L） 5.16±1.34 5.19±1.46 0.912

表2 影響VTE發(fā)生的多因素Logisyic回歸分析結(jié)果

防。隨著我們對前期研究所得數(shù)據(jù)庫中的病例資料進(jìn)行的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在542例未接受抗凝的病例中，28例出現(xiàn)了VTE，發(fā)生率為5.2%，明顯高于抗凝治療組0.5%。而其中A1組：VTE合并STP發(fā)生率為92.9%，A 2組：非VTE病例中僅有1.4%合并了STP，經(jīng)過回歸性分析后認(rèn)為是否合并STP是導(dǎo)致兩組差異的主要因素。提示，STP是靜脈曲張術(shù)后發(fā)生VTE的高危因素之一。同時發(fā)現(xiàn)這28例均為C4以上病例，比例明顯高于非VTE組，但考慮到STP是CEAP中一項分級指標(biāo)，故認(rèn)為STP同時是造成分級有差別的因素。綜上結(jié)果提示，合并STP或C4以上病例VTE發(fā)生風(fēng)險高，需要進(jìn)行針對性的預(yù)防。

血栓性淺靜脈炎，其特點為：累及四肢淺靜脈及深靜脈，淺靜脈血栓可蔓延至深靜脈形成深靜脈血栓。根據(jù)Decousus等統(tǒng)計，血栓性淺靜脈炎的發(fā)病率約為：3%～11%[6]。由于曲張靜脈在形態(tài)及血流動力學(xué)上的改變，曲張靜脈內(nèi)血流瘀滯，因此血栓性淺靜脈炎在靜脈曲張血管中常見。[7]合并血栓性淺靜脈炎的靜脈曲張往往采用高位結(jié)扎剝脫術(shù)的方式治療，這也是在各組中STP比例較人群發(fā)生率高的主要原因（A組：211/542，B組：610/1 554）。那么在這些合并STP需要預(yù)防VTE的高危病例中，抗凝是否有效？我們將未抗凝組A組中33例STP病例與接受了抗凝預(yù)防的B組中的111例STP病例中發(fā)生VTE的情況進(jìn)行了分析，我們發(fā)現(xiàn)，未抗凝組中26例發(fā)生VTE（26/33）78.8%，而抗凝組111例STP中僅有4例發(fā)生了VTE（4/111）3.6%。提示，抗凝起到了降低合并STP的靜脈曲張患者術(shù)后VTE發(fā)生率的作用。結(jié)果提示我們合并STP的患者更應(yīng)該采用抗凝的方式預(yù)防VTE的發(fā)生。

綜上所述，STP是靜脈曲張術(shù)后VTE發(fā)生的高危因素，抗凝可以有效預(yù)防合并STP的靜脈曲張患者術(shù)后VTE的發(fā)生。結(jié)合前期研究，我們推薦對合并STP并接受高位結(jié)扎剝脫術(shù)的靜脈曲張患者采用低分子肝素0.6 mL/d皮下注射的方式預(yù)防術(shù)后VTE的發(fā)生。這種有針對性的精準(zhǔn)抗凝方式將既能有效降低VTE發(fā)生率，又能盡可能的減少藥物過度醫(yī)療和避免不必要的出血風(fēng)險。