唐蓮，李曉英，莊智偉，趙富麗

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.重癥監(jiān)護室，蘇州 215002)

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是目前重癥監(jiān)護室(Intensive Care Unit，ICU)治療的重要手段?？鼓荂RRT順利進行的必要保證，合理選擇抗凝方案非常重要[1]。在ICU的危重癥患者中，因重癥感染、多臟器功能不全、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期等多種因素均可出現(xiàn)凝血功能異常，具有高出血風(fēng)險，因此加強對該類患者CRRT期間抗凝用藥監(jiān)護具有重要意義。阿加曲班是直接凝血酶抑制劑，主要應(yīng)用于抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)<50%(肝素抵抗)和肝素誘發(fā)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)的血液透析和CRRT抗凝[2-3]。但是目前研究對于高出血風(fēng)險和HIT患者給予的阿加曲班首劑量和維持劑量報道各不相同，阿加曲班給藥劑量存在較大差異[4-12]。筆者結(jié)合血栓彈力圖個體化評估患者出血和血栓風(fēng)險，利用循證藥學(xué)方法探討高出血風(fēng)險及肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者行CRRT期間阿加曲班抗凝的最佳給藥劑量。

1 病例概況

例1，女，81歲。因心肺復(fù)蘇術(shù)后6 h余，于2016年9月4日入急診ICU。入院診斷：心臟驟停，心肺復(fù)蘇術(shù)后，缺血缺氧性腦病，心源性休克，肺部感染，慢性阻塞性肺疾病，電解質(zhì)紊亂，高血壓病。入院后予抗感染、液體復(fù)蘇、升壓以及臟器支持治療等。2016年9月6日(第3天)患者出現(xiàn)急性腎功能不全，24 h尿量200 mL，查肌酐(Cr)153.2 μmol·L-1，2016年9月6—12日(第3～9天)予每日CRRT(連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式，平均22 h)清除毒素及炎癥遞質(zhì)。2016年9月6日(第3天)予CRRT前胃液隱血陽性，復(fù)查血小板(PLT)111×109·L-1，凝血酶原時間(PT)15.5 s，部分凝血酶原時間(APTT)68.7 s，APTT比值2.28，纖維蛋白原(Fib)3.19 g·L-1，AT-Ⅲ 46%。從凝血指標(biāo)、PLT計數(shù)以及臨床出血情況綜合評估該患者為高出血風(fēng)險人群，臨床醫(yī)師咨詢藥師對于高出血風(fēng)險人群阿加曲班合適的給藥劑量如何？臨床藥師查閱相關(guān)文獻及指南依據(jù)[6-7，10]后建議給予阿加曲班首劑2 mg，動脈端推注，微泵維持劑量0.3 μg·kg-1·min-1，CRRT期間根據(jù)監(jiān)測的APTT予逐漸減量為0.1 μg·kg-1·min-1，CRRT下機前半小時停藥。后續(xù)每天CRRT下機2 h后更換濾器繼續(xù)CRRT上機，未再給予首劑直接予維持劑量0.1 μg·kg-1·min-1。2016年9月7日(第4天)查患者血栓彈力圖顯示R凝血因子活性13.7 min，Angle-纖維蛋白原水平51度，CI-凝血綜合指數(shù)-6.2。經(jīng)過1周CRRT支持，患者腎功能和炎癥指標(biāo)均有明顯好轉(zhuǎn)，胃液隱血轉(zhuǎn)陰，凝血指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)，PLT先是下降后逐漸回升。2016年9月13日(第10天)開始予隔日CRRT，9月15日(第12天)復(fù)查PLT和凝血指標(biāo)已基本恢復(fù)(表1)，感染控制良好，各臟器功能好轉(zhuǎn)，并成功脫機拔管，于2016年9月16日(第13天)轉(zhuǎn)入心內(nèi)科繼續(xù)鞏固治療。

例2，男，64歲。因上腹痛不適3 h，于2016年12月28日入胃腸外科。入院診斷：重癥急性胰腺炎，膽囊結(jié)石，膽囊炎，急性呼吸窘迫綜合征，急性腎衰竭，低鈣血癥，高血壓。入院后予禁食、胃腸減壓、抑酸止痛抑酶、補液、抗感染以及臟器支持治療等，2017年1月1日(第3天)患者存在急性腎損傷，24 h尿量100 mL，查Cr 485.4 μmol·L-1，入ICU予CRRT支持治療。2017年1月1日(第3天)予CRRT前無臨床出血情況，查PLT 176×109·L-1，APTT 37.7 s，APTT比值1.25，AT-Ⅲ70.4%。臨床醫(yī)師給予阿加曲班首劑2 mg動脈端推注，微泵維持劑量0.3 μg·kg-1·min-1，CRRT期間監(jiān)測APTT維持在1.5～2.5目標(biāo)值。2017年1月1日—3日(第3～6天)患者3次CRRT上機分別在12，11和8 h時出現(xiàn)管路凝血而下機，2017年1月4日查血栓彈力圖示MA-血小板功能73.2 mm，G-血凝塊力學(xué)強度14 353.6 d·s-1，D-D-二聚體13.82，臨床醫(yī)師咨詢藥師該患者凝血功能評估為高凝狀態(tài)，選擇阿加曲班抗凝的給藥劑量是否不足？2017年1月5日—10日(第8～13天)臨床藥師建議予CRRT更換為普通肝素首劑15 mg，5～8 mg·h-1抗凝，仍有兩次分別上機12和8 h出現(xiàn)管路凝血下機。2017年1月11日復(fù)查PLT進行性下降至44×109·L-1，AT-Ⅲ34.5%。2017年1月8日復(fù)查血栓彈力圖示血小板功能正常，Angle-纖維蛋白原水平74.7°，G-血凝塊力學(xué)強度12 000.0 d·sc-1。臨床藥師分析患者可能為HIT，建議2017年1月11日—13日(第14～16天)行CRRT期間抗凝調(diào)整為阿加曲班首劑250 μg·kg-1，維持劑量0.6 μg·kg-1·min-1并根據(jù)APTT比值情況調(diào)整至1 μg·kg-1·min-1，5個CRRT周期過程順利未再出現(xiàn)管路凝血情況。2017年1月14日(第17天)開始予隔日CRRT，2017年1月18日(第21天)復(fù)查PLT回升至147×109·L-1，凝血功能指標(biāo)也有好轉(zhuǎn)(表2)。患者經(jīng)過腹腔膿腫充分引流，加強抗感染治療后各臟器功能明顯好轉(zhuǎn)，于2017年1月20日(第23天)轉(zhuǎn)入消化科普通病房繼續(xù)鞏固治療。

表中凝血功能指標(biāo)數(shù)據(jù)均為CRRT期間送檢的指標(biāo)

The coagulation parameters in this table were data during CRRT

2 主要治療過程與藥學(xué)監(jiān)護

2.1CRRT期間抗凝治療方案分析 每例患者行CRRT前需評估患者凝血狀態(tài)，選擇最佳的抗凝劑。ICU中血液凈化的應(yīng)用指南(2010)指出高出血風(fēng)險主要指存在以下情況：存在明確的活動性出血性疾病；圍手術(shù)期24 h內(nèi)；APTT>60 s；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>2；AT-Ⅲ<50%；PLT<60×109·L-1或下降幅度>50%[13]。另外，運用血栓彈力圖(thrombelastography，TEG) 可以很好的監(jiān)測患者凝血功能，有助于判斷患者是否處于高凝或高出血狀態(tài)。TEG 的主要參數(shù)為凝血反應(yīng)時間(R)、血凝塊形成時間(K)、Angle值、最大振幅(MA)、凝血指數(shù)(CI)[14]。

例1患者胃液隱血陽性、APTT>60 s 以及AT-Ⅲ<50%為高出血風(fēng)險人群，查TEG示R13.7 min>10 min、Angle 51°、CI -6.2顯示患者為凝血因子缺乏或活性降低，低凝狀態(tài)。血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程推薦：對于臨床上存在明確的活動性出血性疾病或明顯的出血傾向，或凝血指標(biāo)明顯延長的患者，推薦選擇阿加曲班、枸櫞酸鈉作為抗凝藥物，或采用無抗凝劑的方式實施血液凈化治療[2]。由于枸櫞酸鈉在本院為正常藥品供應(yīng)目錄之外以及非醫(yī)保用藥，經(jīng)與該患者家屬溝通后不考慮采用該種抗凝方案。該患者胃液隱血陽性，不存在明確的活動性出血性疾病，凝血功能指標(biāo)輕度異常，血小板正常，具有抗凝條件，故首選阿加曲班抗凝為最佳方案。

例2患者2017年1月4日查MA73.2 mm、G-血凝塊力學(xué)強度14 353.6 d·s-1升高顯示患者為高凝狀態(tài)，具有血栓形成傾向，說明該患者CRRT抗凝宜選擇普通肝素或低分子肝素。但是該患者第3天CRRT前評估無高出血風(fēng)險，血栓彈力圖示高凝狀態(tài)，初始選擇阿加曲班抗凝不合理，臨床藥師建議調(diào)整為普通肝素抗凝。該患者2017年1月8日查血栓彈力圖示雖然血小板計數(shù)較低但是血小板功能正常，Angle-纖維蛋白原水平74.7°，G-血凝塊力學(xué)強度較前下降但仍然較高，提示為高凝狀態(tài)。患者使用肝素5 d后血小板降至44×109·L-1，無合并血栓、栓塞性疾病，停用肝素7 d血小板恢復(fù)正常，因無法檢測HIT抗體而無法明確診斷是否HIT[2]，該患者4Ts評分為5分中風(fēng)險可疑HIT(PLT下降幅度2分，肝素用藥時間2分，血栓形成0分，其他原因至血小板減少1分)[15]。AT-HIT預(yù)防和治療指南(第9版)推薦HIT人群行CRRT期間抗凝劑建議選擇阿加曲班、來匹盧定和達那肝素[15]。血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程推薦：對于合并HIT，或AT-Ⅲ活性<50%的患者，推薦選擇阿加曲班或枸櫞酸鈉作為抗凝藥物[2]。例2患者為可疑HIT，并且肝素抗凝后AT-Ⅲ活性<50%，普通肝素和低分子肝素不宜選擇。因枸櫞酸鈉、來匹盧定和達那肝素在本院為正常藥品供應(yīng)目錄之外以及非醫(yī)保用藥，經(jīng)與該患者家屬溝通后不考慮采用該種抗凝方案。將普通肝素調(diào)整為阿加曲班抗凝為該患者唯一可選擇的抗凝方案。

表2 例2患者凝血功能指標(biāo)和血小板變化情況

表中凝血功能指標(biāo)數(shù)據(jù)均為CRRT期間送檢的指標(biāo)

The coagulation parameters in this table were data during CRRT

2.2阿加曲班用于CRRT抗凝的給藥劑量分析 血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程推薦阿加曲班給藥方法：CRRT患者給予1～2 μg·kg-1·min-1持續(xù)濾器前輸注，從血液凈化管路靜脈端采集樣本的APTT維持于治療前的1.5～2.5倍[2]。由于阿加曲班經(jīng)肝臟代謝，美國胸科協(xié)會(American College of Chest Physicians，ACCP)臨床實踐指南《HIT的預(yù)防和治療》(第9版)[15]、英國HIT診斷和治療指南(第2版)均推薦：對于肝功能不全、心臟衰竭、多器官功能不全、嚴重全身水腫或心臟手術(shù)后患者宜減低首劑量和維持劑量，推薦給予0.5～1.2 μg·kg-1·min-1初始微泵劑量[16]。查閱阿加曲班用于CRRT抗凝給藥劑量的文獻資料，檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫共檢索到相關(guān)文獻11篇：2篇隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)[17-18]、5篇病例對照研究[10-11，19-21]、2篇病例觀察研究(無對照)[6，12]。有1項RCT研究中阿加曲班對于危重癥患者無肝功能損傷時給予0.5 μg·kg-1·min-1，合并肝損傷患者給予0.25 μg·kg-1·min-1。第2篇RCT研究中阿加曲班對于多器官功能障礙綜合征患者采用首劑60～120 μg·kg-1，追加劑量0.33～1 μg·kg-1·min-1。病例對照或觀察研究中，對于HIT和無高出血風(fēng)險的患者初始給予1 μg·kg-1·min-1，根據(jù)監(jiān)測的APTT調(diào)整劑量[20，21]；對于血小板減少的膿毒血癥患者初始給予首劑100 μg·kg-1，0.3～0.6 μg·kg-1·min-1微泵[10]；如果是高出血風(fēng)險患者，給予首劑75 μg·kg-1，0.4～0.6 μg·kg-1·min-1微泵[19]。病例觀察研究(無對照)中也有采用更低劑量首劑0.1 μg·kg-1，微泵0.05和0.2 μg·kg-1·min-1均報道獲得較好的抗凝效果[6，12]。結(jié)合國內(nèi)外指南和相關(guān)文獻研究，例1患者肝功能指標(biāo)正常，評估患者臨床出血情況、凝血功能指標(biāo)、血栓彈力圖、血小板情況為高出血風(fēng)險，臨床藥師推薦阿加曲班首劑2 mg動脈端推注，維持劑量0.3 μg·kg-1·min-1微泵，CRRT期間根據(jù)監(jiān)測的APTT予逐漸減量為0.1 μg·kg-1·min-1，復(fù)查凝血指標(biāo)和血小板均逐漸恢復(fù)，胃液隱血轉(zhuǎn)陰，未出現(xiàn)全身出血情況和管路濾器凝血事件。例2患者為重癥急性胰腺炎，該疾病本身在發(fā)病過程中伴有高凝狀態(tài)，存在胰腺微循環(huán)障礙，結(jié)合患者的血栓彈力圖、凝血功能指標(biāo)等評估患者為高凝狀態(tài)，可疑HIT[20]。該患者前3次CRRT予小劑量阿加曲班抗凝后雖然APTT已達標(biāo)，但是仍然出現(xiàn)了管路和濾器凝血而下機。調(diào)整為普通肝素抗凝5 d后血小板進行性下降，仍有管路凝血事件發(fā)生，4Ts評分為中風(fēng)險，臨床藥師建議按照指南推薦的劑量給予阿加曲班首劑250 μg·kg-1，維持劑量0.6 μg·kg-1·min-1，并根據(jù)APTT比值情況調(diào)整至1 μg·kg-1·min-1抗凝治療，后期CRRT過程順利，未再出現(xiàn)管路凝血事件，也無臨床出血情況發(fā)生，凝血功能指標(biāo)和血小板逐漸恢復(fù)。

由以上兩例患者可以總結(jié)，CRRT期間抗凝使用阿加曲班的最佳合適劑量在不同凝血功能的患者中是不同的，臨床醫(yī)師和臨床藥師結(jié)合目前相關(guān)指南推薦意見和文獻資料證據(jù)，共同制定了本院CRRT患者抗凝治療方案的合理選擇以及阿加曲班個體化給藥劑量的臨床路徑，并進一步擴大樣本量評估阿加曲班對不同凝血功能患者的最佳劑量。

3 討論

從該兩例患者CRRT期間阿加曲班用藥劑量分析結(jié)果以及目前研究資料顯示，APTT不是唯一衡量抗凝效果的指標(biāo)，有些危重癥患者在CRRT期前就出現(xiàn)APTT明顯延長，導(dǎo)致抗凝用藥監(jiān)測困難，此時可以結(jié)合患者具體的凝血功能指標(biāo)、血小板計數(shù)、血栓彈力圖和臨床出血情況綜合評估血栓和出血風(fēng)險，從而合理選擇抗凝劑。對于高出血風(fēng)險患者，行CRRT期間選用阿加曲班抗凝治療給藥劑量以0.1～0.6 μg·kg-1·min-1為宜，而高凝狀態(tài)或可疑HIT患者行CRRT期間推薦給予阿加曲班負荷劑量250 μg·kg-1，維持1 μg·kg-1·min-1，并根據(jù)凝血功能指標(biāo)調(diào)整劑量。臨床藥師可加強對CRRT抗凝用藥的藥學(xué)干預(yù)與監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)生為患者制定個體化合理用藥方案。