段麗群，畢建平，黎艷萍，張用，王明偉，孫文佳，胡德勝，皮國良

0 引言

原發(fā)性肺癌發(fā)病率與死亡率逐年上升，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的轉(zhuǎn)移部位依次為肺、肝、腎上腺、腦、骨等。乳腺是原發(fā)性肺癌罕見的轉(zhuǎn)移部位，因此，乳腺的轉(zhuǎn)移病灶易被誤診為原發(fā)性乳腺癌。肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移和原發(fā)性乳腺癌，癌細(xì)胞的形態(tài)學(xué)上均為腺癌細(xì)胞，最主要的鑒別手段仍然為病理學(xué)檢查[1-3]。TTF-1、Napsin-A是診斷原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肺腺癌最有價值的特異性抗體，而ER、PR、GATA-3、GCDFP-15的表達(dá)在診斷原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中有重要的意義[2]。本研究報道經(jīng)病理證實(shí)的2例原發(fā)性肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，總結(jié)肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的臨床病理、治療及預(yù)后的特征，避免誤診誤治，給患者更合理的治療。

1 臨床資料

患者1，56歲，女性，無吸煙史，2013年9月底外院體檢發(fā)現(xiàn)左肺腫塊并行穿刺活檢，2013年10月初就診我院，會診外院肺部腫瘤活檢組織切片示腺癌，免疫組織化學(xué)為：TTF-1（+）、CK7（+）、Napsin A（+）、P63（弱+）、CK5/6（-）、CD56（-）、CgA（-）、Ki-67（Li: 10%）。肺部腫瘤組織未行EGFR基因檢測。完善檢查后診斷為左肺腺癌肝轉(zhuǎn)移，見圖1A。在經(jīng)過4周期PP方案化療后，肺部及肝臟病灶進(jìn)展，2014年3月出現(xiàn)右乳無痛性腫塊，胸部CT顯示右乳外上象限單個、圓形、密度均勻、大小1.5 cm×2 cm、邊界不規(guī)則腫塊，不伴腋窩淋巴結(jié)腫大，見圖1B。之后行右乳單純腫塊切除，病理示：低分化癌浸潤，免疫組織化學(xué)顯示：ER（-）、PR（-）、CK7（-）、CK20（-）、TTF-1（+）、Napsin A（+）、GCDFP-15（-）、GATA-3（-），結(jié)合患者病史、組織學(xué)形態(tài)及免疫組織化學(xué)結(jié)果，符合肺癌乳腺轉(zhuǎn)移，見圖2。乳腺腫瘤組織行EGFR基因檢測提示18外顯子G719X突變，20外顯子S768I插入突變?；颊呃^續(xù)以全身治療為主，并于2014年5月開始行凱美納治療，2月后肺部及肝臟病灶縮小，見圖1C～F。提示靶向治療有效，之后肺部及肝臟病灶持續(xù)穩(wěn)定，期間出現(xiàn)腦及骨轉(zhuǎn)移并行局部放射治療，2015年4月肺部及肝臟病灶開始緩慢進(jìn)展，之后聯(lián)用單藥培美曲塞化療，2015年9月復(fù)查病情穩(wěn)定后失去隨訪。至失去隨訪時間，患者總生存24月，發(fā)現(xiàn)乳腺轉(zhuǎn)移后生存18月。本病例中，乳腺腫瘤穿刺組織免疫組織化學(xué)指標(biāo)GATA-3為后期加做。

患者2，34歲，女性，無吸煙史，2017年5月因呼吸困難就診外院，在外院行胸部CT發(fā)現(xiàn)左肺門腫塊伴左側(cè)胸腔積液，見圖3A。送檢胸水，細(xì)胞學(xué)見腺癌細(xì)胞，并石蠟包埋后行組織病理切片提示腺癌，免疫組織化學(xué)為：CK20（-）、CK5/6（-）、CK7（+）、CR（-）、Ki-67（Li: 10%）、NapsinA（+）、P40（-）、P63（灶+）、TTF-1（部分+）。外院診斷肺腺癌伴惡性胸腔積液。我院借外院蠟塊行EGFR基因檢測示18號外顯子G719X突變，ALK融合基因、BRAF基因、KRAS基因、ROS1融合基因均為陰性。行4周期PP方案化療+貝伐珠單抗治療后出現(xiàn)左側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并伴有疼痛，于2017年10月出現(xiàn)左乳外上象限彌漫性增生，伴有紅腫熱痛、并乳頭凹陷，見圖3B～C。行粗針穿刺活檢示腺癌，免疫組織化學(xué)示：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（弱+）、P63（灶+）、CK5/6（-）、GATA-3（-）、ER（-）、Calponin（-）、Ki-67（Li: 60%），見圖4。2017年11月患者開始口服特羅凱治療，并每月繼續(xù)行貝伐珠單抗治療，特羅凱治療一月后肺部及乳腺腫瘤縮小，見圖3D～E。提示靶向治療有效，3月后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移行腦部放療。2018年6月因病情進(jìn)展，改為口服阿法替尼+貝伐珠單抗治療至今，目前生存15月。

圖1 患者1治療前后的胸部CTFigure1 Case One: Chest computed tomography before and after therapy

圖2 患者1右乳腫瘤切除組織免疫組織化學(xué)結(jié)果Figure2 Case One: IHC analyses of the right breast cancer tissues from lumpectomy

2 討論

乳腺原發(fā)性惡性腫瘤是女性常見的惡性腫瘤之一，而轉(zhuǎn)移性乳腺癌非常少見，研究顯示其約占乳腺惡性腫瘤的0.2%～7%[3]，其中最常見的來源為對側(cè)乳腺癌[3]，而繼發(fā)于乳腺外惡性腫瘤的乳腺轉(zhuǎn)移則約占乳腺惡性腫瘤的0.2%～2.7%[1]，除白血病及惡性淋巴瘤外，來自實(shí)體瘤的乳腺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為0.1%～1%[3]，較常見的為惡性黑色素瘤、肺癌、卵巢癌、胃腸道癌、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤和軟組織腫瘤等[1]。Lee等收集了1994年11月至2009年4月其單位中心來源于乳腺外惡性腫瘤的乳腺患者33例，其中胃癌占24%，肺癌占15%，肝癌、惡性黑色素瘤、血液惡性腫瘤、胸腺惡性腫瘤以及結(jié)腸癌占6%，這種發(fā)生率與不同地域不同腫瘤類型發(fā)生率有關(guān)[4]。乳腺轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率低的原因可能是乳腺富有纖維組織導(dǎo)致血運(yùn)差或與激素水平有關(guān)[1]。

圖3 患者2治療前后的胸部CTFigure3 Case Two: Chest computed tomography scans before and after therapy

圖4 患者2左乳腫瘤穿刺活檢組織免疫組織化學(xué)結(jié)果Figure4 Case Two: IHC analyses of the left breast cancer tissues from core needle biopsy

原發(fā)性肺癌是一種常見的惡性腫瘤，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟、腎上腺、腦、骨等，但轉(zhuǎn)移到乳腺的病例少見[5]。Mirrielees等通過系統(tǒng)性回顧分析了1989～2013年間報道的43例肺癌乳腺轉(zhuǎn)移病例，其中10例為小細(xì)胞肺癌，33例為非小細(xì)胞癌，其中包括19例腺癌，3例鱗狀細(xì)胞癌，4例大細(xì)胞癌，4例神經(jīng)內(nèi)分泌癌，3例未分化癌或其他；該報道涉及38例女性和5例男性患者，在各年齡組中發(fā)生比例相似，其中NSCLC患者乳腺轉(zhuǎn)移時的平均年齡為55歲，SCLC患者為58歲，患者年齡在28歲至83歲之間[6]。肺癌乳腺轉(zhuǎn)移的發(fā)病率高低與病理類型的相關(guān)性仍有待大樣本研究。

有研究顯示，乳腺轉(zhuǎn)移多表現(xiàn)為增長較快的無痛性乳腺結(jié)節(jié)，常累及單側(cè)（左側(cè)居多），并多位于外上象限，因?yàn)槿橄偻馍舷笙薜南袤w和血運(yùn)相對豐富，常為單灶或多灶性，但雙側(cè)乳腺的多發(fā)轉(zhuǎn)移灶也不少見[7]；乳腺轉(zhuǎn)移皮膚改變和血性乳頭溢液非常罕見，偶有報道乳腺轉(zhuǎn)移灶的表現(xiàn)類似炎性乳腺癌，為伴有皮膚紅腫的邊界不清的腫物，據(jù)文獻(xiàn)報道只有4%的患者表現(xiàn)為乳腺彌漫性改變[3]。

乳腺鉬靶攝片和B型超聲檢查作為乳腺癌常用的篩查手段，在轉(zhuǎn)移至乳腺的惡性腫瘤中均不具有特異性。鉬靶攝片常顯示為邊界清楚、密度增強(qiáng)的單發(fā)或多發(fā)病灶，易誤診為良性病變，還可表現(xiàn)為局部皮膚增厚和皮下軟組織水腫，通常不伴鈣化，但是原發(fā)腫瘤為卵巢癌的乳腺轉(zhuǎn)移多存在微小鈣化。Lee等報道了22例接受鉬靶檢查的乳腺繼發(fā)惡性腫瘤患者，有4例患者的鉬靶圖像存在微小鈣化，包括1例卵巢癌、2例胃癌和1例肝癌[7]；因此，不能根據(jù)是否存在微小鈣化來判斷乳腺結(jié)節(jié)為原發(fā)或繼發(fā)。B型超聲表現(xiàn)為圓形或卵圓形的低回聲占位，也可僅表現(xiàn)為局部皮下組織水腫或皮膚增厚改變[2]；在CT、MRI影像學(xué)上多表現(xiàn)為一個或多個圓形、邊界相對清晰的結(jié)節(jié)，皮膚、乳頭常無累及，偶有皮膚廣泛增厚，腺體致密、模糊，伴（或不伴）結(jié)構(gòu)紊亂，類似炎性乳腺癌，多不伴鈣化，與乳腺癌或乳腺良性腫瘤亦不能完全區(qū)分[2]；約有50%的乳腺轉(zhuǎn)移患者同時伴有腋窩淋巴結(jié)腫大，因此亦不能根據(jù)是否存在腋窩淋巴結(jié)腫大來判斷乳腺結(jié)節(jié)為原發(fā)或繼發(fā)[2]。

病理學(xué)檢查是診斷乳腺病灶最準(zhǔn)確的方法。有一些研究者也總結(jié)了一些轉(zhuǎn)移性乳腺癌的組織學(xué)特征，盡管都沒有特異性，但是在診斷過程中可以給診斷者警惕和提示，這些組織學(xué)特征主要包括：缺乏導(dǎo)管原位癌、缺乏中央彈性組織變性或者結(jié)締組織的形成、存在導(dǎo)管周或小葉周生長模式、腫瘤呈多灶性、病灶位于皮下、病灶缺乏鈣化（或者存在砂粒體型鈣化）或是見到在原發(fā)乳腺癌中很少出現(xiàn)的大量脈管癌栓[3]。免疫組織化學(xué)是探討原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的一種可靠的和被廣泛使用的手段[8]。本病例中，考慮到患者均有肺癌病史，因此主要選用了肺腺癌標(biāo)志物TTF-1、Napsin A及乳腺癌標(biāo)志物ER、PR、GCDFP-15和GATA-3來鑒別。在這些標(biāo)志物中，沒有一種對某種腫瘤具有完全特異性。TTF-1主要表達(dá)在肺和甲狀腺上皮細(xì)胞，在肺腺癌中表達(dá)約為72.5%[2]，在其他來源的惡性腫瘤中很少表達(dá)，然而，有研究顯示2.4%的乳腺癌可以表達(dá)TTF-1[3]；Napsin A在84%肺腺癌中有表達(dá)，根據(jù)以往文獻(xiàn)顯示在乳腺癌中很少有表達(dá)，但最近的一項(xiàng)研究表明超過三分之二的頂漿分泌特征的乳腺癌中Napsin A表達(dá)陽性[9]；80%的乳腺癌表達(dá)ER，60%表達(dá)PR，ER/PR多表達(dá)于乳腺、子宮內(nèi)膜和卵巢來源的腫瘤，其他部位來源的腫瘤也偶有表達(dá)，但通常表達(dá)較弱并呈局灶性[3]。GCDFP-15在原發(fā)乳腺癌中表達(dá)40%～79% ，但在三陰性乳腺癌中敏感度較低，在一小部分肺癌中也有表達(dá)[3]。GATA-3現(xiàn)在被認(rèn)為是乳腺癌最敏感的免疫標(biāo)志物，在ER（+）的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中陽性率高達(dá)91%～100%，在三陰性乳腺癌中陽性率仍可達(dá)66.7%，然而，在肺腺癌中仍有8%表達(dá)陽性[2]。因此，在臨床病史與影像學(xué)的幫助下，通過組織形態(tài)學(xué)以及免疫組織化學(xué)分析最終判斷轉(zhuǎn)移灶的來源[8]。本例患者1，乳腺病灶TTF-1及Napsin A表達(dá)陽性，而ER（-）、PR（-）、GCDFP-15及GATA-3表達(dá)陰性；患者2，乳腺病灶TTF-1及Napsin A表達(dá)陽性，而ER（-）及GATA-3表達(dá)陰性，根據(jù)患者已知的肺腺癌病史，以及兩者腫瘤的形態(tài)及免疫組織化學(xué)的一致性，可以診斷乳腺病灶為肺腺癌轉(zhuǎn)移，而不是原發(fā)性乳腺癌。

總體來說，轉(zhuǎn)移至乳腺的實(shí)體瘤患者已存在其他部位的廣泛轉(zhuǎn)移，大部分患者在發(fā)現(xiàn)乳腺轉(zhuǎn)移后生存期不超過一年[8]。 在169例不同類型非乳腺來源的實(shí)體瘤晚期患者的研究中，診斷乳腺轉(zhuǎn)移之后的患者平均中位生存期為10月（1～192月）[6]。目前沒有一個明確針對出現(xiàn)乳腺轉(zhuǎn)移患者的指南，主要還是根據(jù)原發(fā)惡性腫瘤的病理、癥狀、分期、身體狀況評分去管理治療[8]?？偟膩碚f，根治性的手術(shù)在轉(zhuǎn)移性癌癥患者中不推薦，可能會導(dǎo)致更高的并發(fā)癥和死亡率[8]。根據(jù)最新ESMO指南，孤立性轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者可以考慮在全身治療的基礎(chǔ)上行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的根治性治療，而多發(fā)轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者以全身治療為主[10]。

因此，鑒別原發(fā)性乳腺癌和惡性腫瘤乳腺轉(zhuǎn)移最重要的三點(diǎn)是：病史、組織病理學(xué)特征、免疫組織化學(xué)分析。正確區(qū)分這兩種情況直接影響患者預(yù)后和管理治療，本文2例肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的病例較為典型，診斷明確，治療上按目前指南結(jié)合個體化分子病理學(xué)特征予以合理的處理，屬晚期肺腺癌乳腺轉(zhuǎn)移的正常轉(zhuǎn)歸，特予以報道并初步總結(jié)目前國內(nèi)外相關(guān)類似報道，希望對臨床有所借鑒。