武姍，花瞻，李建晨，周建軍，王在

0 引言

阿帕替尼是我國歷經(jīng)十年自主研制的一種小分子酪氨酸酶抑制劑，可以與血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）的ATP結(jié)合位點高特異性結(jié)合，抑制血管新生，發(fā)揮抗腫瘤療效[1]，見圖1。目前，阿帕替尼單藥治療已經(jīng)成功應(yīng)用于晚期胃癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等[2-5]。但是，單一用藥會使人體對特定藥物產(chǎn)生耐藥性的概率增大，減弱藥物的療效[6-7]，合理的聯(lián)合用藥可以增加藥物的療效或減輕藥物的不良反應(yīng)。根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機制和腫瘤細胞增殖動力學(xué)進行合理聯(lián)合用藥，是近年來聯(lián)合用藥抗腫瘤的重要方向。目前臨床上已經(jīng)將阿帕替尼與其他藥物或治療方法進行同步聯(lián)合治療，并得到較單藥更好的治療效果。本文將分別討論阿帕替尼與化療藥物、靶向藥物、放療、中藥制劑以及免疫療法聯(lián)合應(yīng)用的治療效果以及研究進展。

圖1 阿帕替尼的作用機制Figure1 Mechanism of apatinib

1 阿帕替尼與化療藥物聯(lián)用

化療藥物如紫杉醇、阿霉素、依托泊苷等是通過干擾腫瘤細胞核酸代謝或有絲分裂，達到阻止或減緩腫瘤細胞的生長的效果。化療往往會產(chǎn)生耐藥性，從而降低藥效，影響治療效果。藥物產(chǎn)生耐藥性的原因之一是進入腫瘤細胞內(nèi)部的化療藥物會由胞膜上的ABC轉(zhuǎn)運蛋白外排出去[7]，其中P-糖蛋白（ABCB1），多耐藥蛋白（MRP1,ABCC1）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP, ABCG2）為主要的轉(zhuǎn)運蛋白[8]。研究顯示阿帕替尼與化療藥物聯(lián)用時能顯著抑制轉(zhuǎn)運蛋白的外排功能，增加耐藥細胞對藥物的敏感度，甚至逆轉(zhuǎn)細胞的多藥耐藥性，增強藥物的抗腫瘤療效[9]。目前臨床已將阿帕替尼與多種化療藥物聯(lián)用并且取得了較好的治療效果[10-12]。

1.1 阿帕替尼聯(lián)合紫杉醇/阿霉素

楊濤等[13]報道了60例晚期非小細胞肺癌患者聯(lián)合治療的雙臂臨床實驗，患者被隨機平均分為常規(guī)化療組（紫杉醇）和實驗組（紫杉醇+阿帕替尼），結(jié)果發(fā)現(xiàn)：實驗組完全緩解6例，部分緩解13例，病情穩(wěn)定10例，疾病進展1例，總緩解率為63.3%，而常規(guī)化療組完全緩解2例，部分緩解10例，病情穩(wěn)定12例，疾病進展6例，總緩解率為40%，阿帕替尼聯(lián)合治療組相對于化療單藥組的臨床效果確切，并且治療后患者的生活質(zhì)量、卡氏評分改善幅度更大（P＜0.05），同時減少了常規(guī)化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)。對于阿帕替尼和阿霉素的聯(lián)合應(yīng)用，Tong等[14]研究了在ABCB1高表達的白血病細胞中，阿帕替尼與阿霉素的聯(lián)合應(yīng)用可通過阿帕替尼靶向側(cè)群富集的白血病干細胞而增強療效，為治療白血病提供了新的方案；趙攀攀等[15]報道了8例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者聯(lián)合阿帕替尼和阿霉素進行治療的臨床實驗。其中7例（87.5%）腫瘤部分緩解，1例（12.5%）病情穩(wěn)定。CT檢測提示，腫瘤病灶在治療第3周期時開始縮小（平均縮小約20%），第6周期時縮小更明顯（約60%）。阿帕替尼的不良反應(yīng)通過對癥治療均可控可耐受，結(jié)果表明阿帕替尼與脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的有效率較高，不良反應(yīng)可控，有望成為復(fù)發(fā)性卵巢癌有效、安全的候選治療方案。

1.2 阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷

Lan等[16]開展了一項編號NCT02867956關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療卵巢癌的Ⅱ期臨床單臂實驗，實驗共入組38名患者并采用依托泊苷（50 mg，1次/日，1～14天）聯(lián)合口服阿帕替尼（500毫克/（次.天）進行為期21天的治療。直至實驗結(jié)束，20例（57%）患者終止研究，15例（43%）患者繼續(xù)治療，聯(lián)合用藥患者的客觀反應(yīng)率為54%。治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)為中性粒細胞減少（17（50%））、疲勞（11（32%））、貧血（10（29%）)和黏膜炎（8（24%））。實驗結(jié)果顯示阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷對鉑耐藥或鉑難治性卵巢癌患者有較好的療效和可控制的不良反應(yīng)，可以延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量。

1.3 阿帕替尼聯(lián)合替吉奧

阮寒光等[17]的研究數(shù)據(jù)表明，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧在治療晚期胃癌過程中為有效藥物并且安全性好，不良反應(yīng)可控且患者出現(xiàn)手足綜合征及繼發(fā)性高血壓預(yù)示療效可能更好。楊欣怡等[18]回顧性分析了38例經(jīng)一線化療失敗的晚期胃癌患者的資料，其中19例為單藥組（阿帕替尼），19例為雙藥組（阿帕替尼聯(lián)合替吉奧），比較兩組患者的臨床療效以及不良反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙藥組和單藥組總有效率分別為21.1%和10.5%（P=0.370）；疾病控制率分別為68.4%和42.1%（P=0.023）；中位無進展生存時間分別為4.5和3.0月（P=0.013），中位生存時間分別為9.49和5.78月（P=0.022）。雙藥組和單藥組均出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度不良反應(yīng)。說明晚期胃癌二線治療中采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案療效優(yōu)于阿帕替尼單藥組，可能成為晚期胃癌二線治療方案一種新的選擇。

1.4 阿帕替尼聯(lián)合化療栓塞

Lu等[19]報道了44例中晚期肝癌患者，隨機平均分為經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）聯(lián)合阿帕替尼（A組）或單獨TACE（B組）。治療3月后A、B組甲胎蛋白（AFP）水平較治療前明顯下降（P＜0.05）。A、B組治療9月后的ORR分別為13.64%和45%（P＜0.05）。單獨TACE組的不良反應(yīng)相比聯(lián)合治療組更嚴重。說明阿帕替尼聯(lián)合TACE的長期治療效果優(yōu)于單獨TACE，并且可以顯著延長患者的PFS，不良反應(yīng)可接受。Liu等[20]回顧性分析19例肝癌合并肝細胞癌門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus, PVTT）患者，聯(lián)合阿帕替尼和TACE進行治療。直至實驗結(jié)束，所有患者完成隨訪，中位隨訪時間為13月。19例中有63.16%發(fā)生疾病進展, 21.05%疾病穩(wěn)定，腫瘤的客觀緩解率和疾病控制率分別為63.16%和84.21%，對于門靜脈癌栓的客觀緩解率和疾病控制率分別為10.93%和89.48%。中位OS為11.9月、6月和1年的總生存率（OS）分別為94.7%和48.8%。中位無進展生存期（PFS）8.1月、6月和1年P(guān)FS率分別為73.3%和22.9%。結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓患者是安全的并且可以改善患者的OS和PFS。

2 阿帕替尼與靶向藥物聯(lián)用

2.1 阿帕替尼與EGFR-TK抑制劑聯(lián)用

EGFR-TK為表皮生長因子受體酪氨酸激酶，其抑制劑如吉非替尼、?？颂婺幔勺璧K腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細胞的凋亡。EGFR-TK與VEGFR2抑制劑聯(lián)用可以達到多靶點抗腫瘤、增加治療效果以及在腫瘤細胞發(fā)生T790M耐藥突變后[21-22]發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。Li等[23]研究了阿帕替尼與吉非替尼聯(lián)用對獲得性耐藥的細胞系H1975、腫瘤移植（H1975）動物模型以及EGFR-TKI耐藥患者（n=16）的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用在體內(nèi)外均有協(xié)同作用，EGFR-TKI耐藥患者聯(lián)用阿帕替尼和吉非替尼后PFS可達4.60月（95%CI: 2.23～12.52月），臨床效果優(yōu)于吉非替尼單藥組。Xu等[24]研究了27例經(jīng)?？颂婺嶂委熓『蟮耐砥诜切〖毎伟∟SCLC）患者，采用?？颂婺崧?lián)合阿帕替（500 mg/d）進行治療，治療至疾病發(fā)生進展，實驗結(jié)束。聯(lián)合治療的PFS中位數(shù)為5.33月，疾病控制率（DCR）為81.5%，其中共14例患者采用聯(lián)合治療作為二線治療，ORR和DCR分別為7.1%和78.6%。此外16例患者在6月后出現(xiàn)進展，中位生存期為2.6月。常見不良反應(yīng)為高血壓（44.4%）以及疲勞（37.0%），結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委熃?jīng)埃克替尼治療失敗后的晚期非小細胞肺癌，療效肯定且不良反應(yīng)可接受。

2.2 阿帕替尼與VEGF抑制劑聯(lián)用

貝伐珠單抗的作用靶點為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），可以阻斷血管生成的通路；阿帕替尼作用于VEGF的受體VEGFR2，同樣阻斷血管生成的通路。貝伐珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用可以發(fā)揮雙重抗血管生成的作用。劉建等[25]研究了60例結(jié)直腸癌患者，將其隨機平均分為對照組（阿帕替尼單藥）和試驗組（貝伐珠單抗聯(lián)合阿帕替尼）。治療后，試驗組總有效率93.33%明顯高于對照組76.67%（P＜0.05）；試驗組患者無進展生存期7.51月、總生存期12.92月和生存質(zhì)量評分62.41分，均明顯高于對照組4.41月、9.12月和55.56分（P＜0.05）。此外，實驗組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.33%，低于對照組43.33%（P＜0.05）。結(jié)果表明貝伐珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療結(jié)直腸癌的臨床療效顯著，并且不良反應(yīng)較低，可以有效地提高病患的生存質(zhì)量。

2.3 阿帕替尼與HER2抑制劑聯(lián)用

曲妥珠單抗是抗人類表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體，臨床應(yīng)用于晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療。曲妥珠單抗與VEGFR2抑制劑阿帕替尼聯(lián)用可以同時發(fā)揮抑制血管和抑制表皮生成的雙重作用。有個例報道顯示接受曲妥珠單抗治療后效果不明顯的晚期胃癌患者，在原方案治療基礎(chǔ)上增加阿帕替尼聯(lián)合用藥時，患者的靶病灶顯著縮小，并且無明顯的不良反應(yīng)。實驗結(jié)果證明對于晚期胃癌患者阿帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗的治療效果更優(yōu)[26]，值得進行下一步研究。

2.4 阿帕替尼與c-Met抑制劑聯(lián)用

沃利替尼為肝細胞生長因子受體（c-Met）抑制劑，抑制由于c-Met通路的激活所引發(fā)的腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移，抗血管生成藥物與其聯(lián)用可以減少由于抑制血管生成造成腫瘤內(nèi)部缺氧從而導(dǎo)致的缺氧間充質(zhì)的侵襲，增加抗血管生成藥物的抗腫瘤效果[27]。Chen等[28]建立了異種移植結(jié)直腸癌的動物模型，通過體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)阿帕替尼與c-Met抑制劑沃利替尼聯(lián)合應(yīng)用可以顯著抑制由于c-Met高表達導(dǎo)致的腫瘤增殖，證明阿帕替尼與沃利替尼聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮較好的抗腫瘤效果。

3 阿帕替尼與放療聯(lián)用

立體定向放射治療（SBRT）可以在靶區(qū)形成高劑量區(qū)而在周圍組織中劑量急劇下降，從而保護周圍組織，起到靶向治療的效果[29]。單一的放療可能會引起腫瘤的耐藥性[30]，放射治療或SBRT與阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同作用，增強抗腫瘤療效[31]。趙鳳等[32]選擇前列腺癌骨轉(zhuǎn)移受試者29例，分為試驗組19例及對照組10例，分別給予250 mg阿帕替尼聯(lián)合或不聯(lián)合SBRT（劑量為6 Gy/次，共計5次）治療。結(jié)果試驗組平均疼痛評分變化優(yōu)于對照組；試驗組患者出現(xiàn)前列腺特異抗原（PSA）下降50%以上者多于對照組，兩組PSA下降持續(xù)時間均可達2～6月；放療并未增加3級不良反應(yīng)的發(fā)生，說明服用250 mg阿帕替尼聯(lián)合SBRT可協(xié)同控制前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的病情及癌痛，不良反應(yīng)可耐受，可進行大樣本試驗驗證。

4 阿帕替尼與中藥方劑聯(lián)用

目前已有大量研究證實以中西醫(yī)結(jié)合治療為主的綜合治療模式多具有“減毒增效”的特點，可以提高患者生存質(zhì)量改善臨床癥狀，并緩解西藥所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。雖然中藥抗腫瘤的機制目前并未研究透徹，但阿帕替尼與中藥方劑聯(lián)合使用往往可以改善晚期患者的生存質(zhì)量。

4.1 阿帕替尼聯(lián)合黃芪多糖

Wu等[33]研究了黃芪多糖聯(lián)合阿帕替尼在胃癌AGS細胞中的抗腫瘤作用。結(jié)果證明阿帕替尼和黃芪多糖能劑量依賴性地顯著抑制AGS細胞的增殖，與阿帕替尼單藥相比，聯(lián)合黃芪多糖對細胞增殖、遷移和侵襲顯示出增強抑制效應(yīng)。此外，經(jīng)阿帕替尼治療后細胞凋亡能被黃芪多糖增強。此外，Wu等[34]還研究了阿帕替尼聯(lián)合黃氏多糖對于人胰腺癌的相關(guān)實驗，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用可以促進細胞凋亡，阿帕替尼可以抑制胰腺癌細胞的增殖，并且黃氏多糖的應(yīng)用可以下調(diào)AKT、ERK以及MMP-9的磷酸化，可以更好地抑制腫瘤的生長。

4.2 阿帕替尼聯(lián)合腫節(jié)風(fēng)

宋朝陽[35]回顧性分析了46例晚期胃癌患者的臨床資料，根據(jù)治療方案的差別分成對照組（阿帕替尼單藥每次850 mg，1次/天）和治療組（在阿帕替尼的基礎(chǔ)上靜脈滴注腫節(jié)風(fēng)每次4 ml，1次/天）。兩組患者均治療4周，治療結(jié)束后對照組客觀緩解率和臨床獲益率分別為39.13%、47.83%，均顯著低于治療組的65.22%和78.26%。腫節(jié)風(fēng)注射液聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的臨床效果顯著，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。

4.3 阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方

李小江等[36]選取晚期非鱗NSCLC患者38例，隨機將其中的18例分為阿帕替尼治療組，另外20例分為阿帕替尼聯(lián)合消巖湯加減方治療組。兩組治療期間均未行手術(shù)及放、化療。治療結(jié)果顯示，雖然阿帕替尼聯(lián)合消巖湯組的中位無進展生存期、客觀緩解率及疾病控制率較阿帕替尼單藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在改善臨床癥狀及不良反應(yīng)方面阿帕替尼聯(lián)合消巖湯均優(yōu)于阿帕替尼單藥組。

5 阿帕替尼與免疫治療聯(lián)用

默克公司的Pembrolizumab（商品名為Keytruda）是一種PD-1抑制劑，可以與PD-1高特異性結(jié)合，選擇性阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的結(jié)合，增強T細胞繁殖、生存、殺傷活性而達到腫瘤免疫治療的效果。由美國國立衛(wèi)生研究院報道的目前正在開展的九項關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=apatinib+PD-1&cntry=&state=&city=&dist=），其中一項Ⅱ期臨床試驗（編號NCT03394287）入組了58名晚期三陰乳腺癌患者，應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合PD-1抑制劑SHR-1210進行聯(lián)合治療并在實驗結(jié)束后進行治療效果評價（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?recrs=&cond=&term=NCT03394287&cntry=&state=&city=&dist=）。

多靶點抗原肽自體免疫細胞治療（multiple antigens specific cell therapy, MASCT）是通過激活和增強機體免疫力發(fā)揮療效的一種生物治療方法。一項編號NCT02844881的臨床試驗研究了阿帕替尼聯(lián)合自體免疫治療用于治療晚期實質(zhì)性腫瘤的臨床效果（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02844881?term=MASCT+apatinib&rank=1）。此外喬云等[37]報道6例經(jīng)手術(shù)、放化療治療失敗的肉瘤患者。其中4例患者至少接受3周期的MASCT治療，同時每天給予阿帕替尼500 mg。另外2例單獨服用阿帕替尼最作為對照。直至實驗結(jié)束，聯(lián)合治療患者中有1例腫瘤完全緩解，3例為部分緩解；另2例單獨使用阿帕替尼的患者1例疾病穩(wěn)定，1例疾病進展，PFS分別為1、2月。結(jié)果顯示阿帕替尼與MASCT聯(lián)合應(yīng)用延長了病患的生存期，改善了患者生存質(zhì)量。雖然阿帕替尼與免疫治療的聯(lián)用在臨床上的相關(guān)報道很少，但已報道的臨床案例顯示阿帕替尼這種血管生成抑制劑與免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用可能會是腫瘤治療的新方向。

6 總結(jié)

阿帕替尼與不同類型的抗腫瘤藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用通過不同的機制發(fā)揮著相似的作用：使復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤患者腫瘤灶變小甚至消失，有效提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期，同時雙藥聯(lián)用的不良反應(yīng)在可控范圍之內(nèi)，也擴大了阿帕替尼的適用范圍。與化療藥物聯(lián)用能夠減少耐藥性、增強藥效；與EGFP酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物聯(lián)用可以對腫瘤細胞的生長通路采取雙重抑制，更好地阻斷腫瘤細胞的生長；與中藥制劑聯(lián)合應(yīng)用往往可以增加藥效，并且有效改善晚期腫瘤患者的生存質(zhì)量；與免疫療法聯(lián)用可以發(fā)揮兩者的優(yōu)勢，取長補短。同時基于其惠民的價格也使得阿帕替尼成為越來越多患者的首選。如何利用分子靶向藥物的優(yōu)勢，合理地聯(lián)合用藥，達到增效減毒的效果；以及聯(lián)合用藥達到更優(yōu)效果背后的機制將成為分子靶向藥物未來研究的方向。 目前阿帕替尼在全球的抗腫瘤臨床試驗達到216項（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results/map?cond=tumor&term=Apatinib&cntry=&state=&city=&dist=&Search=Search），其中涉及聯(lián)合治療的就有85項，其中大部分是在中國進行的（https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results/map/click?map.x=794&map.y=224&term=Apatinib+com bination+therapy&mapw=1419），有望在未來的抗腫瘤實踐中真正成為利器。