任飛鳳，陳 林，黃文瀚，羅 蕾，周 俊，黃冬梅，沈 敏，唐 琳

噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemo-phagocytic lymphohistiocytosis，HLH)又稱噬血細胞綜合征(hemophagocytie syndrome，HPS)，是由單核巨噬細胞和淋巴細胞非惡性增殖活化，產(chǎn)生細胞因子風暴，導致嚴重甚至致命性炎癥狀態(tài)[1-2]。根據(jù)病因可將HLH分為原發(fā)性HLH和繼發(fā)性HLH兩大類，原發(fā)性HLH多伴有性染色體或常染色體隱性遺傳[3]，多在2歲前發(fā)病，國內(nèi)罕見；繼發(fā)性HLH可出現(xiàn)于任何年齡段，可由感染、腫瘤、藥物、自身免疫性疾病以及移植后等引發(fā)。AAHLH亦稱巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome, MAS)作為一種特殊類型，其臨床表現(xiàn)及預后與其他類型HLH有所差異。為提高對AAHLH的認識，對本科2016年1月至2018年8月臨床診斷的16例AAHLH患者的臨床資料進行回顧性分析。

1 對象與方法

1.1 對象

收集并整理2016年1月至2018年8月在重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院風濕免疫科住院并診斷為AAHLH的患者16例，患者均確診自身免疫性疾病，且均符合2004年國際組織細胞學會制定的 HLH診斷標準[4]。符合以下8條指標中的5條即可診斷HLH：(1)發(fā)熱:持續(xù)>7 d，最高體溫>38.5 ℃；(2)脾大(肋下≥3 cm)；(3)血細胞減少：影響2或3系外周血細胞且非骨髓造血功能減低所致(血紅蛋白<90 g/L，中性粒細胞<1.0×109/L，血小板<100×109/L)； (4)高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥:禁食后三酰甘油≥3 mmol/L，纖維蛋白原≤1.5 g/L；(5)骨髓、脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象而無惡變證據(jù)；(6)NK細胞活性降低或缺乏(根據(jù)當?shù)貙嶒炇抑笜?；(7)鐵蛋白≥500 μg/L;(8)sCD25增高。

1.2 輔助檢查

16例患者均檢查血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、凝血功能、血漿D-二聚體、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(c reactive protein，CRP)、降鈣素原、乳酸脫氫酶、鐵蛋白、sCD25、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子α(tumour necrosises factor，TNF)，血、淋巴結(jié)、咽拭子Epstein-Barr(EB)病毒-DNA，嗜肺軍團菌抗體、肺炎支原體抗體、Q熱立克次體抗體、肺炎衣原體抗體、腺病毒抗體、呼吸道合胞病毒抗體、甲型流感病毒抗體、乙型流感病毒抗體、副流感病毒抗體，細小病毒B19 IgM，巨細胞病毒IgM，巨細胞病毒-DNA，單純皰疹病毒IgM，風疹病毒IgM，弓形蟲抗體IgM，血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)；免疫學指標包括：抗核抗體、抗可提取性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗體、抗雙鏈DNA抗體，抗磷脂抗體，抗人球蛋白試驗，免疫球蛋白，補體C3、C4，類風濕因子，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體，抗角蛋白抗體，血管炎抗體譜；腹部彩超或CT，胸部CT，心臟彩超，骨髓細胞學、骨髓活檢，2例患者行NK細胞活性檢查。根據(jù)患者死亡情況分為存活組及死亡組，對可能影響預后的實驗室檢查進行對比。

1.3 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用描述性統(tǒng)計方法，統(tǒng)計16例患者的基礎(chǔ)疾病、并發(fā)感染情況、臨床、治療及預后情況。年齡采用算數(shù)平均數(shù)統(tǒng)計集中趨勢指標。實驗室檢查采用中位數(shù)及四分位數(shù)方法描述。分類變量應(yīng)用百分數(shù)表示。預后因素及EB病毒感染與未感染的對比分析采用卡方檢驗 (總樣本量<40，故采用Fisher精確檢驗)，當有頻數(shù)等于0時，采取每一頻數(shù)均增加0.5的方法計算。

2 結(jié)果

2.1 一般情況及臨床表現(xiàn)

16例患者中男性2例，女性14例，年齡15～77歲，平均年齡(41.38±16.573)歲?；A(chǔ)疾?。篠LE 7例，其中5例為疾病活動期(SLEDAI評分大于4分)；RA 1例；SLE并發(fā)RA 1例，SLE疾病活動；pSS 1例；DM 1例；UCTD 5例。部分患者診斷AAHLH同時并發(fā)感染，包括病毒感染4例，細菌感染3例，混合感染7例，感染部位以肺部為主(表1)。

16例患者臨床表現(xiàn)多樣(表1)，均有不同程度發(fā)熱(100%)，其中高熱占81.3%；網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)明顯受累，表現(xiàn)為肝腫大(3/16，18.8%)、脾腫大(11/16，68.8%)、淋巴結(jié)腫大(12/16，75%)；皮疹10例(62.5%)，關(guān)節(jié)炎11例(68.8%)，并發(fā)DIC 3例(18.8%)(表1)。16例患者中9例胸部CT可見肺部炎癥(56.3%)。

2.2 實驗室檢查

16例患者均有不同程度的血細胞減少；血紅蛋白82(58.5，103)g/L，白細胞2.05×109/L(1.075×109，2.788×109)，血小板66.5×109/L(36×109，86.5×109)。肝功能異常14例(87.5%)，白蛋白25.85(23.85，28.3)g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶33.5(17.5，171.75)U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶75.5(33.25，563.5)U/L，堿性磷酸酶124(67.75，199.5)U/L，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶71.5(33.5，133.5)U/L，乳酸脫氫酶560.5(356.5，921.25)U/L。甘油三脂2.855(2.16，3.47)mmol/L，其中≥3 mmol/L 8例；纖維蛋白原2.485(0.9，5.308)g/L，其中≤1.5 g/L 7例(43.8%)。ESR 35(18.75，83.75)mm/h；CRP 109.35(52.99，135.05)mg/L；鐵蛋白>500 μg/L 16例，其中≥1 500 μg/L 15例;sCD25 2 799.5(2 403，7 209.25)U/ml，其中≥2 400 U/ml 12例(75%)，≥7 500 U/ml 4例；IL-6 13.5(7.75，44.5)pg/ml，IL-10 37.75(27.15，252.25)pg/ml，TNF-α 32.6(21.375，46.65)pg/ml。兩例患者完善淋巴細胞亞群檢查提示NK細胞活性均降低。高球蛋白血癥(免疫球蛋白IgG大于正常上限值的50%)6例。9例(56.3%)患者骨髓涂片檢查有成熟的單核巨噬細胞吞噬血細胞現(xiàn)象。病原學檢查EB病毒感染患者8例，對比EB病毒感染組與未感染組臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及預后，骨髓發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象在感染組與未感染組差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，EB病毒未感染者骨髓更易發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，其他指標未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。

表1 16例AAHLH患者臨床特征、治療及預后Table 1 Clinical characteristics, treatment, and prognosis of 16 patients with AAHL

AID：自身免疫性疾病；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；RA：類風濕關(guān)節(jié)炎；DM：皮肌炎；pSS：原發(fā)性干燥綜合征；UCTD：未分化結(jié)締組織病；地米：地塞米松； VP-16：依托泊苷

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

16例患者在積極抗感染、抗病毒、對癥支持治療基礎(chǔ)上，其中14例根據(jù)HLH-2004方案予以地塞米松10 mg/(m2·d)，連續(xù)2周，第3周開始減半量，連續(xù)2周，以后每隔2周減半直至第8周減停；1例使用甲強龍500 mg沖擊治療3 d后改1 mg/(kg·d)潑尼松繼續(xù)治療。14例患者中聯(lián)合使用依托泊苷(VP-16)6例，聯(lián)合使用環(huán)孢素7例，聯(lián)合使用人免疫球蛋白靜脈輸注者6例；1例使用保肝、對癥治療。經(jīng)上述治療后存活12例，病情惡化自動出院3例(2例SLE，1例UCTD，電話隨訪3例患者均死亡)，在院死亡1例(UCTD，死于多器官功能衰竭及感染性休克)，總體病死率為25%，男性病死率50%，女性病死率21%(表1)。對預后可能有影響的各項實驗室檢查對比顯示(表2)，sCD25在存活組與死亡組的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他指標未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學差異。

3 討論

Ramos-Casals等[5]報道2 197例HLH患者，其中繼發(fā)性HLH的病因為自身免疫性疾病占10%；Fukaya等[6]報道自身免疫性疾病的HLH患病率約為3%；年齡越大，發(fā)生率可能更高，65歲以上自身免疫性疾病人群的HLH患病率增至約9%[6-7]。既往文獻報道，不同自身免疫性疾病HLH患病率各異，最常見為成人斯蒂爾病(adult onset still’s disease，AOSD)、DM、pSS、SLE[6,8-10]。自身免疫性疾病并發(fā)HLH患者中SLE占55%，AOSD占22%，RA占7%，血管炎患者占5%，UCTD占11%[5]。本研究AAHLH基礎(chǔ)疾病以SLE多見，約占50%，活動期SLE更易導致HLH的發(fā)生；其次為UCTD，約占31.3%，較文獻報道多，且本研究無AOSD患者，數(shù)據(jù)差異可能與本研究的樣本量少有關(guān)系。

HLH是由巨噬細胞過度活化所致，而巨噬細胞主要分布于人體的骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)、肺、腦、疏松結(jié)締組織以及腹膜等處，因此臨床表現(xiàn)是以發(fā)熱、血細胞減少、凝血障礙及肝、脾、淋巴結(jié)腫大為特征，也可出現(xiàn)肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、腎臟受累[5，11-14]，一般為急性或亞急性(1～4周)起病。文獻報道，近80%的HLH患者伴肝功能異常，少數(shù)患者可發(fā)生肝竇阻塞綜合征以及急性肝衰竭[11]，本研究肝功能異常患者占87.5%，然而未并發(fā)HLH的SLE和UCTD患者肝損并不常見，因此當SLE或UCTD患者出現(xiàn)肝臟損傷并發(fā)發(fā)熱、DIC時需警惕并發(fā)HLH。文獻報道，大于25%～30%的HLH患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[12]，當患者同時出現(xiàn)血小板下降、DIC、肝衰竭時，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累和消化道出血風險很高，本研究尚未發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者，可能與樣本量少有關(guān)。文獻報道，95%的HLH患者并發(fā)DIC[11]，本研究中并發(fā)DIC的患者占18.8%，兩者比例差異大，可能與AAHLH預后比HLH預后好有關(guān)。本研究血細胞減少、皮疹、肺受累比例較文獻報道的一般HLH患者多[5，12-14]，可能系自身免疫性疾病本身易累及血液系統(tǒng)、皮膚黏膜、肺，而且自身免疫性疾病患者免疫力低下，容易并發(fā)感染以及肺部感染可能誘發(fā)HLH。本研究16例患者發(fā)熱、肝脾腫大、低纖維蛋白原、甘油三酯>3.0 mmol/L、鐵蛋白>500 μg/L、sCD25>2 400 U/ml的比例與文獻報道的HLH患者基本一致[5，15]。

表2 存活組與死亡組實驗室檢查對比[n(%)]Table 2 Comparison of laboratory tests between the survival group and the death group[n(%)]

CRP：C反應(yīng)蛋白；sCD25：可溶性CD25；TG：甘油三酯

AAHLH的誘因包括自身免疫性疾病本身活動、感染、使用免疫抑制及并發(fā)腫瘤等，SLE、AOSD常與疾病本身活動有關(guān)，而RA、混合性結(jié)締組織病、原發(fā)性干燥綜合征、結(jié)節(jié)性多動脈炎、系統(tǒng)性硬化病與感染有關(guān)。任何感染均可導致AAHLH，包括病毒、細菌、真菌、寄生蟲，以病毒感染最常見，尤其是EB病毒[16]。本研究單純EB病毒感染及EB病毒并發(fā)細菌感染導致肺炎或敗血癥者為最常見伴發(fā)因素。究其原因如下：EB病毒的受體是B細胞表面標志之一CD21，人感染EB病毒后EB病毒就終生存在于B細胞里，只是大部分免疫功能正常的人EB病毒感染處于靜止期，而自身免疫性疾病患者的B細胞過度增殖、活化，導致部分患者EB病毒持續(xù)感染或誘發(fā)EB病毒激活；同時，EB病毒感染后可造成B細胞異常增殖，激活針對自身抗原的B細胞克隆，從而引起自身免疫性損傷[17-18]。文獻報道免疫抑制劑的使用也可以導致本病[19-20]，但本研究尚未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的AAHLH。

Park等[21]研究表明AAHLH患者巨噬細胞的過度活化是由機體NK細胞缺陷導致。同時，Nagafuji等[22]報道由于穿孔素和顆粒酶B的低表達導致NK細胞和細胞毒性T細胞功能缺陷，使得細胞因子IFN-γ、粒細胞-巨噬細胞刺激因子(GM、CSF)、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-18等大量分泌，活化淋巴細胞、巨噬細胞，巨噬細胞吞噬功能增強，導致HLH發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，AAHLH的促炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α水平均高于其他類型HLH[23]，本研究IL-6、IL-10升高者占87.5%，普遍存在TNF-α升高(100%)。此外，自身免疫性疾病患者也可以由自身抗體或免疫復合物的Fc段與組織細胞受體結(jié)合引起HLH的發(fā)生[24]。

本研究16例患者的存活率為75%，與文獻報道的AAHLH存活率相當，但較其他病因?qū)е碌腍LH患者存活率明顯升高[6，12]。文獻報道，AAHLH患者總死亡率約為12.9%～38.5%，男性、皮肌炎、Hb<80 g/L、CRP>50 mg/L提示與不良預后密切相關(guān)[6，12]。本研究樣本量少，但根據(jù)本研究數(shù)據(jù)，sCD25水平高的患者可能死亡率較高。

自身免疫性疾病患者常伴發(fā)熱、全血細胞減少、脾大等類似HLH的臨床表現(xiàn)，兩者臨床表現(xiàn)部分重疊，易造成誤診或漏診。在臨床工作中若自身免疫性疾病患者出現(xiàn)持續(xù)高熱、肝脾大、肝功能損傷等表現(xiàn)時，應(yīng)警惕HLH的發(fā)生，及時篩查HLH相關(guān)的實驗室指標，如乳酸脫氫酶、鐵蛋白、纖維蛋白原、甘油三酯、sCD25。

綜上，AAHLH臨床表現(xiàn)多樣，容易并發(fā)感染，病死率高。無EB病毒感染的患者，骨髓可能更易發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，sCD25水平高可能是AAHLH的預后不良因素。