賈 羽 劉建民 楊鵬飛 張永巍 張永鑫 李子付 邢鵬飛 張 磊張 蕾 林子義 譚 君 宣建偉

（1強(qiáng)生（中國）醫(yī)療器材有限公司 上海 200233；2長海醫(yī)院 上海 200433；3上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司上海 200033；4中山大學(xué)藥學(xué)院醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所 廣州 510006 ）

卒中是導(dǎo)致人類致殘和致死的主要病因之一，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%[1]。

根據(jù)《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療指南》[1]，AIS治療的關(guān)鍵在于盡早開通阻塞血管、挽救缺血半暗帶，使用靜脈溶栓可有效治療AIS。但靜脈溶栓具有一定局限性，急需更為有效的AIS治療方法，以機(jī)械取栓為主的血管內(nèi)治療一直在不斷探索。

ReVive SE 是一種創(chuàng)新的機(jī)械取栓裝置，適應(yīng)于1.5-5mm直徑的血管，可更好穿透、固定并取出血栓，可正確定位，盡量減少對血管壁的損傷[2]。在中國，開展了一項由研究者發(fā)起的觀察ReVive SE在急性缺血性卒中發(fā)生后進(jìn)行機(jī)械取栓治療的臨床有效性及安全性的前瞻性、多中心、單組登記臨床研究（ReVive SE AIS Patients Immediately，RAPID）《ReVive SE Registry Study》[3]，均采用機(jī)械取栓手術(shù)，以術(shù)后90天神經(jīng)功能預(yù)后指標(biāo)“改良的Rankin量表評分（the modified Rankin Scale (mRS)score）”作為主要療效指標(biāo)評價機(jī)械取栓治療AIS的療效，mRS評分越低代表神經(jīng)功能預(yù)后越好，mRS 0-2分為神經(jīng)功能預(yù)后良好，沒有顯著殘疾。研究共納入100例AIS患者，研究結(jié)果顯示，術(shù)后90天mRS 0-2分的患者比例為48%。

目前國內(nèi)尚未開展ReVive SE機(jī)械取栓相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。本研究的目的是從付費者角度，構(gòu)建兩個階段的模型：決策樹模型和馬爾科夫模型，分析ReVive SE機(jī)械取栓對比靜脈溶栓治療AIS患者的經(jīng)濟(jì)性，以期為臨床決策提供依據(jù)。

1. 研究方法

本研究采用模型研究，基于ReVive SE的前瞻性臨床研究（RAPID）和二次文獻(xiàn)研究，使用Microsoft?Excel建立模型，模型分兩個階段，第一個階段是決策樹模型，第二個階段是馬爾科夫模型，模擬AIS后采用機(jī)械取栓對比靜脈溶栓兩種治療方案的疾病進(jìn)程、治療有效性和資源消耗，根據(jù)模型預(yù)測治療結(jié)果進(jìn)行成本-效用分析。其中Revive SE 機(jī)械取栓組的臨床療效和成本數(shù)據(jù)均來源于中國RAPID研究，由于缺乏頭對頭的臨床實驗數(shù)據(jù)，靜脈溶栓組的療效數(shù)據(jù)來源于一篇納入5篇臨床研究的薈萃分析結(jié)果，成本數(shù)據(jù)來源于中國2個卒中登記數(shù)據(jù)庫的研究結(jié)果（詳見后面參數(shù)來源部分）。假設(shè)成本和健康產(chǎn)出的年貼現(xiàn)率為3.5%。本研究還對關(guān)鍵因素進(jìn)行了單因素敏感性分析、概率敏感性分析驗證研究結(jié)果的穩(wěn)定性。模型評估年限為患者整個生命周期。

1.1 模型結(jié)構(gòu)

1.1.1 決策樹模型結(jié)構(gòu)

第一階段決策樹模型根據(jù)mRS評分評估患者AIS發(fā)生后90天的健康狀態(tài)，根據(jù)mRS評分構(gòu)建決策樹模型，如圖1所示。該模型包括3個健康狀態(tài)：無顯著殘疾、殘疾和死亡。將mRS=0-2分的患者定義為無顯著殘疾狀態(tài)，mRS=3-5分的患者定義為殘疾狀態(tài)，mRS=6分的患者定義為死亡。研究時限為AIS發(fā)生后90天。

1.1.2 馬爾科夫模型結(jié)構(gòu)

第二階段馬爾科夫模型包含4個健康狀態(tài)：無顯著殘疾、殘疾、卒中復(fù)發(fā)和死亡，其中無顯著殘疾、殘疾和死亡的定義同決策樹模型。決策模型中處于無顯著殘疾狀態(tài)的患者進(jìn)入馬爾科夫模型的無顯著殘疾狀態(tài)，相應(yīng)的，決策樹模型中處于殘疾狀態(tài)的患者進(jìn)入馬爾科夫模型的殘疾狀態(tài)?；颊呖梢栽谒膫€疾病狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換，每個周期結(jié)束后，患者會停留在當(dāng)前的健康狀態(tài)、或因復(fù)發(fā)卒中而轉(zhuǎn)移到更低的健康狀態(tài)、或因復(fù)發(fā)卒中或非卒中原因而死亡。卒中復(fù)發(fā)后，患者不會停留在自身狀態(tài)，而是轉(zhuǎn)移到無顯著殘疾、殘疾或死亡狀態(tài)。假設(shè)AIS發(fā)生后3個月至1年期間，無顯著殘疾狀態(tài)和殘疾狀態(tài)之間會相互轉(zhuǎn)移；AIS發(fā)生后第2年開始至整個生命周期無顯著殘疾狀態(tài)和殘疾狀態(tài)之間不會相互轉(zhuǎn)移。假定進(jìn)入模型隊列的患者年齡為63歲[2]，患者男女比例為1:1。研究時限為患者整個生命周期，循環(huán)周期為3個月，如圖2所示。

1.2 模型參數(shù)

1.2.1 決策樹模型參數(shù)

圖1 第一階段模型：決策樹模型（AIS發(fā)生后90天）

圖2 第二階段模型：馬爾科夫模型（整個生命周期）

第一階段決策樹模型中，ReVive SE機(jī)械取栓組的臨床療效數(shù)據(jù)來自于中國ReVive SE的前瞻性臨床研究（RAPID）。由于缺乏頭對頭的臨床療效數(shù)據(jù)，靜脈溶栓組的療效來自于文獻(xiàn)，通過“機(jī)械取栓”、“靜脈溶栓”、“缺血性卒中”、“Endovascular thrombectomy”、“ischemic stroke”、“Intravenous thrombolysis”、“IVT”等關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、Pubmed等中英文網(wǎng)站進(jìn)行全面檢索，篩選出“機(jī)械取栓”直接對比“靜脈取栓”療效的文章，最后選取了一篇循證證據(jù)級別最高的系統(tǒng)評價和薈萃分析研究，該研究是一篇納入5個隨機(jī)臨床試驗對比機(jī)械取栓與靜脈溶栓臨床療效的薈萃分析研究，本研究采用了其靜脈溶栓組的療效[4]，機(jī)械取栓組和靜脈溶栓組的基線具有可比性（詳見討論部分），具體療效數(shù)據(jù)詳見表1。

1.2.2 馬爾科夫模型參數(shù)

第二階段馬爾科夫模型中，卒中復(fù)發(fā)率、卒中復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險比、卒中復(fù)發(fā)的死亡率和無顯著殘疾狀態(tài)時非卒中死亡的風(fēng)險比，殘疾狀態(tài)非卒中死亡風(fēng)險比均來自于Pan 等人的研究[5]。根據(jù)Ganesalingam等人研究[6]，卒中后90天至1年期間與卒中一年后至整個生命周期的無顯著殘疾和殘疾之間的轉(zhuǎn)換率有區(qū)別。不同年齡、性別的社會人群死亡率來源于《中國人口第六次普查報告》[7]。各個狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)換概率如表1所示。

1.2.3 效用值參數(shù)

健康產(chǎn)出用基于患者偏好的質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjustedlife-year, QALY）衡量，QALY的計算為健康改進(jìn)的質(zhì)量調(diào)整生命效用值、健康改進(jìn)維持時間和改進(jìn)人群數(shù)量三者的乘積[8]。無顯著殘疾狀態(tài)（mRS=0-2）、殘疾狀態(tài)（mRS=3-5）和死亡（mRS=6）的效用值[5]，分別為0.76、0.21和0，卒中復(fù)發(fā)狀態(tài)的效用值為0.34[6]。

1.2.4 成本參數(shù)

表1 模型參數(shù)和敏感性分析取值范圍：療效、轉(zhuǎn)移概率、效應(yīng)值和成本

本研究只考慮了直接醫(yī)療成本，對其他成本項不予計算。直接醫(yī)療成本包括AIS發(fā)生后90天內(nèi)的住院總成本，長期隨訪的年均成本和卒中復(fù)發(fā)的年均成本。其中無顯著殘疾狀態(tài)和殘疾狀態(tài)的住院成本、90天后無顯著殘疾狀態(tài)和殘疾狀態(tài)的年均成本，以及90天內(nèi)靜脈溶栓的其他成本均來源于文獻(xiàn)[5]。其中，AIS發(fā)生后90天內(nèi)靜脈溶栓組的成本，經(jīng)全面文獻(xiàn)檢索后，本研究采用的該項成本是可獲得的最好的成本，其來自于一篇發(fā)表在國外的“中國AIS發(fā)生后4.5小時內(nèi)靜脈溶栓的成本效果研究”[5]，該研究評估了“中國AIS靜脈溶栓治療與監(jiān)測”（Thrombolysis Implementation and Monitor of acute ischemic Stroke in China,TIMS-CHINA)數(shù)據(jù)庫中發(fā)生AIS后使用靜脈溶栓治療且無顱內(nèi)出血不良事件，對比“中國國家卒中登記中心”（China National Stroke Registry,CNSR)中發(fā)生AIS后不進(jìn)行靜脈溶栓治療的成本區(qū)別，研究結(jié)果顯示，靜脈溶栓治療的成本為10,830（2011年）。AIS發(fā)生后90天進(jìn)行ReVive SE機(jī)械取栓治療的成本來自于RAPID研究[3]，為79,187元（2017年），因該研究中共納入100例AIS患者，85%（85例）的患者僅進(jìn)行了機(jī)械取栓治療，15%（15例）的患者進(jìn)行了機(jī)械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療，所以機(jī)械取栓組的加權(quán)成本為80,946元（機(jī)械取栓的成本79,187*100%+靜脈溶栓的成本11,731（折算到2017年水平）*15%）。卒中復(fù)發(fā)的年均成本來自于中國Cui等人的研究[9]。所有成本按照醫(yī)療保健CPI指數(shù)（Consumer Price Index for healthcare goods and services）折算到2017年水平[10]。

本研究對所有參數(shù)進(jìn)行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析，參數(shù)變化范圍及分布見表1. 單因素敏感性分析的最終結(jié)果以龍卷風(fēng)圖形式表示，概率敏感性分析的最終結(jié)果以成本效果散點圖以及成本效果可接受曲線圖形式表示。

2. 研究結(jié)果

2.1 基本情景

ReVive SE機(jī)械取栓組和靜脈溶栓組5年、6年、10年和整個生命周期的成本和效果如表2所示，兩者的增量成本效果比（incremental costeffectiveness ratios ,ICERs）分別為178,249元/QALY、158,594元/QALY、121,355元/QALY和96,316元/QALY。

2.2 單因素敏感性分析

根據(jù)表1所列參數(shù)及其變化范圍，對所有參數(shù)進(jìn)行了單因素敏感性分析，分析結(jié)果如圖3所示。從圖中可看出，對結(jié)果影響最大的參數(shù)是ReVive SE組90天內(nèi)死亡率，其次是ReVive SE組90天內(nèi)的加權(quán)成本和ReVive SE組90天內(nèi)無顯著殘疾狀態(tài)發(fā)生率。在參數(shù)變動范圍內(nèi)ReVive SE機(jī)械取栓組的成本效果均優(yōu)于靜脈溶栓組。

2.3 概率敏感性分析

根據(jù)表1所列參數(shù)變化范圍及分布，本研究進(jìn)行了概率敏感性分析。在參數(shù)變化范圍內(nèi)進(jìn)行了5000次蒙特卡羅（Monte Carlo）模擬，ReVive SE機(jī)械取栓組的成本效果優(yōu)于靜脈溶栓組的概率為80%，具體結(jié)果如圖4所示。根據(jù)每個參數(shù)服從的參數(shù)分布類型，通過估計散點在意愿支付以下點的百分比產(chǎn)生成本可接受曲線，其中縱軸代表的是具有成本效果的概率，橫軸代表的是支付意愿（圖5）。當(dāng)支付意愿在0元和96,348元之間變化時，2種干預(yù)措施治療AIS的成本效果分析可接受曲線顯示，靜脈溶栓組的可接受概率最高，當(dāng)支付意愿在96,348元和300,000元之間變化時，ReVive SE機(jī)械取栓組的可接受概率高于靜脈溶栓組。當(dāng)支付意愿為3倍人均GDP(161,940元)時，ReVive SE機(jī)械取栓組具有成本效果的概率為80%。

表2 ReVive SE機(jī)械取栓組和靜脈溶栓組5年、6年、10年和整個生命周期的總成本、QALY和增量成本效果比

圖3 單因素敏感性分析龍卷風(fēng)圖

圖4 概率敏感性分析成本效果散點圖

3. 討論

本研究是第一個評價中國ReVive SE機(jī)械取栓對比靜脈溶栓治療AIS成本效果的研究，研究表明，與靜脈溶栓相比，使用ReVive SE機(jī)械取栓治療具有成本效果。雖然前五年由于整體手術(shù)成本高于藥物溶栓組，短期內(nèi)不具有成本效果，但從第六年至整個生命周期ICER值均低于3倍GDP（2016年為161,940元）,是因為第一階段決策樹模型的療效中機(jī)械取栓組無顯著殘疾狀態(tài)的患者比靜脈溶栓組高21.5%，殘疾狀態(tài)的患者比靜脈溶栓組低21.6%，進(jìn)入第二階段馬爾科夫模型后機(jī)械取栓組由于療效好而產(chǎn)生的成本節(jié)約逐漸抵消了手術(shù)成本。整個生命周期看，機(jī)械取栓組比靜脈溶栓組增加63,573元，增加0.66個QALY，ICER值為96,316元/QALY，約為1.78倍GDP，顯著低于3倍GDP的閾值，具有成本效果。

本研究結(jié)果與國內(nèi)和國外研究結(jié)果一致，機(jī)械取栓組與靜脈溶栓組相比，更具成本效果。Yuesong Pan 等人[11]在中國進(jìn)行的一項非隨機(jī)干預(yù)研究評估Solitatire機(jī)械取栓治療中國AIS患者的安全性和有效性，研究結(jié)果同樣表明，從第六年開始機(jī)械取栓組具有成本效果。Shireman等人在美國進(jìn)行的一項與三期臨床試驗同時開展的前瞻性經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示[12]，機(jī)械取栓組與靜脈溶栓組相比，住院期間成本增加$ 17,183/人，主要是由于手術(shù)及材料費高；出院至90天，成本比靜脈溶栓組降低$4,904/人；通過模型預(yù)測整個生命周期，機(jī)械取栓組增加1.74個QALY，節(jié)省成本$23,203/人，在90%的自助抽樣（bootstrap replicates）中具有絕對經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢。 Xie等人開展的一項成本效用分析研究[13]，機(jī)械取栓組和靜脈溶栓組的短期療效數(shù)據(jù)來自5個大型隨機(jī)臨床對照試驗的薈萃分析結(jié)果，長期臨床療效用“牛津血管研究”數(shù)據(jù)模擬，研究結(jié)果顯示，5年的ICER為$11,990/QALY，概率敏感性分析顯示，當(dāng)閾值分別為$20,000/QALY、$50,000/QALY 和$100,000/QALY時，機(jī)械取栓組在加拿大具有成本效果的概率為57.5%、89.7% 和99.6%。 Lobotesis 等人根據(jù)SWIFT PRIME臨床試驗的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)以及公開發(fā)表的資源使用和健康狀態(tài)效用值數(shù)據(jù)進(jìn)行成本效果分析，研究結(jié)果顯示[14]，在英國，機(jī)械取栓組和靜脈溶栓組相比，整個生命周期看可節(jié)省33,190英鎊/人，凈效益為79,402英鎊。

圖5 成本效果可接受曲線

表3 RAPID研究機(jī)械取栓組和薈萃分析研究靜脈溶栓組基線情況對比

本研究存在以下幾方面局限性：1）機(jī)械取栓組的療效數(shù)據(jù)來自中國RAPID登記研究，樣本量較小，而靜脈溶栓組的療效數(shù)據(jù)來自國外5個臨床試驗的薈萃分析結(jié)果。盡管兩組患者基線具有可比性，詳細(xì)基線情況對比[3-4]詳見表3，但需要更多ReVive SE機(jī)械取栓對比靜脈溶栓的頭對頭臨床試驗進(jìn)一步證實研究結(jié)果。2）模型中僅考慮了直接醫(yī)療成本，但AIS患者住院期間和出院后可能需要家庭成員或護(hù)工的照顧，這種非正式的照顧和看護(hù)非常昂貴，由于缺乏相應(yīng)數(shù)據(jù)，模型沒有納入考慮。3）兩組的成本數(shù)據(jù)來源多元化，本研究除ReVive SE機(jī)械取栓的成本數(shù)據(jù)來源于真實世界RAPID研究，其他各項成本數(shù)據(jù)均來源于多篇文獻(xiàn)，但所有成本按照醫(yī)療保健CPI指數(shù)折算到2017年水平。雖然在中國同一種疾病在不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)和地區(qū)的治療差別很大，但目前沒有來源于同一數(shù)據(jù)庫分析的所有成本數(shù)據(jù)，不能做到所有成本來源的一致性。如果今后有了這樣的數(shù)據(jù)庫研究，可以再進(jìn)一步分析，更新文章結(jié)果。4）因為缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)，研究假設(shè)發(fā)生第一次卒中后復(fù)發(fā)卒中的概率一樣，不考慮殘疾等級（無顯著殘疾狀態(tài)或殘疾狀態(tài)）。為了進(jìn)一步探索該參數(shù)對結(jié)果的影響，我們把其納入了單因素敏感性分析，單因素敏感性分析顯示，結(jié)果對這個假設(shè)不敏感。盡管這些局限性可能會低估或者高估機(jī)械取栓的成本效果，但不會對研究的整體結(jié)果產(chǎn)生影響，因為敏感性分析驗證了結(jié)果的穩(wěn)健性。

4. 結(jié)論

基于中國ReVive SE的前瞻性臨床研究（RAPID）療效數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，對于治療AIS患者，ReVive SE機(jī)械取栓組在住院期間、90天隨訪期間和術(shù)后第一到五年的初始治療成本較高，但從術(shù)后第六年至整個生命周期，ReVive SE機(jī)械取栓的成本效果均優(yōu)于靜脈溶栓，且敏感性分析驗證了研究結(jié)果的穩(wěn)定性。研究結(jié)果支持ReVive SE機(jī)械取栓更廣泛的臨床應(yīng)用。如果模型納入家庭成員或護(hù)工照顧的成本，ReVive SE機(jī)械取栓將更具成本效果。