韋中玲，黃來全，蔣藝枝，周 蓉，余正芝，黃東平

(皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 血液內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是漿細胞的惡性克隆性疾病。大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植可明顯延長多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期[1-2]。包含大劑量環(huán)磷酰胺的化療方案可能導(dǎo)致嚴(yán)重心肌損害。我科于2015年5月對1例λ 輕鏈IgD型MM患者進行自體外周血造血干細胞移植術(shù)治療，在移植后第7天，患者出現(xiàn)急性心肌損害導(dǎo)致心源性休克，經(jīng)積極搶救治療，心肌損害完全恢復(fù)，平穩(wěn)出院?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 患者，男性，40歲。于2014年7月出現(xiàn)頸部、右肩部疼痛，伴右手活動障礙，后逐漸累及左肩、背部和腰部，在我科診斷為“活動性/有癥狀多發(fā)性骨髓瘤(λ 輕鏈IgD型，Ⅲ期A組)”，給予VTD方案[硼替佐米1.6 mg/(m2·d) d1、d8、d15，沙利度胺150 mg/d，地塞米松20 mg bid d1～4、d9～12]化療1療程后病情評估提示疾病進展，遂換用“VCD”方案[硼替佐米1.6 mg/(m2·d) d1、d8、d15、d22，環(huán)磷酰胺 0.3g/(m2·d) d1、d8、d15、d22，地塞米松 10～20 mg bid d1～4、d9～12]化療。2療程后評估病情達完全緩解(CR)。于2015年4月行自體造血干細胞動員和采集。2015年5月入我科行自體外周血造血干細胞移植術(shù)。移植前體格檢查以及輔助檢查均正常。

1.2 干細胞動員和采集 采用大劑量環(huán)磷酰胺(CTX)+重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)方案[CTX 2 g/(m2·d) d1、d2，G-CSF150 μg/(m2·d) (化療結(jié)束后第2天開始應(yīng)用)]，采集到外周血造血干細胞：總的有核細胞(TNC)為5.25×108/kg，CD34+細胞為3.02×106/kg。

1.3 自體造血干細胞移植預(yù)處理方案 采用“BCV聯(lián)合硼替佐米”方案：硼替佐咪1.0 mg/(m2·d)(-6 d、-3 d、+1 d、+4 d)，白消安0.8 mg/kg.q6 h×3 d(-7 d、-6 d、-5 d)；依托泊苷10 mg/(kg·d)(-4 d、-3 d)，環(huán)磷酰胺60 mg/(kg·d)×2 d(-3 d、-2 d)。

2 結(jié)果

2.1 心源性休克發(fā)生和治療經(jīng)過 在移植后第7天患者出現(xiàn)畏寒及輕度寒戰(zhàn)，四肢厥冷，伴有心前區(qū)隱痛及腹痛，體溫最高37.3℃，監(jiān)測血壓較基礎(chǔ)血壓偏低，為90/60 mmHg，心律波動在88～96次/分鐘，動脈血氧飽和度96%；臨床考慮移植后早期粒細胞缺乏伴感染可能，給予抗感染和白蛋白擴容治療，但患者癥狀無緩解，且出現(xiàn)胸悶、呼吸困難及煩躁不安，伴腹部陣發(fā)性絞痛，心率增快至120次/分鐘，呼吸20次/分鐘，血壓84/50 mmHg，動脈血氧飽和度為85%，給予多巴胺及阿拉明升壓對癥處理，并給予羥乙基淀粉擴容。在擴容過程中患者出現(xiàn)煩躁加重，呼吸困難；雙肺滿布對稱性濕羅音及水泡音；心率為162次/分鐘、律齊，可聞及奔馬律。診斷急性肺水腫、心源性休克，立即停止擴容、限制輸液量、利尿、糖皮質(zhì)激素、強心、嗎啡鎮(zhèn)靜治療。約1 h后患者胸悶、呼吸困難好轉(zhuǎn)，腹痛消失，四肢厥冷好轉(zhuǎn)；心率降至107次/分鐘、血壓回升至122/83 mmHg、動脈血氧飽和度99%。次日起繼續(xù)限制患者輸液量；加用營養(yǎng)心肌、強心、嗎啡鎮(zhèn)靜、利尿等治療，患者心源性休克癥狀控制。

2.2 心臟相關(guān)輔助檢查 移植后第5天出現(xiàn)B型腦鈉肽(BNP)上升，移植后第7天(休克發(fā)生當(dāng)天)，心肌酶譜和肌鈣蛋白升高明顯；休克發(fā)生次日BNP極度增高；休克發(fā)生后第4天，心肌酶譜復(fù)查恢復(fù)正常范圍，休克發(fā)生后第17天，肌鈣蛋白(cTnI)、BNP恢復(fù)正常范圍(表1，圖1)。休克發(fā)生第7天復(fù)查心臟彩超示：升主動脈輕度增寬，左房腔徑正常高值，心包積液(微量)，左室充盈異常，左室收縮功能正常，射血分?jǐn)?shù)65%。休克后第15天復(fù)查心臟彩超提示：左室充盈異常，左室收縮功能正常，少量心包積液。

圖1 心肌指標(biāo)動態(tài)變化

表1 預(yù)處理治療前后心肌酶譜、肌鈣蛋白、B型腦鈉肽變化

預(yù)處理前移植后+5 d?移植后+7 d移植后+8 d移植后+11 d移植后+12 d移植后+17 d移植后+18 dAST28669111788391724CK4725222408143655818CKMB1814867317131013LDH128174295243375311166151HBDH104151273232417293155130cTnI0015.6217.711.374.062.090.03BNP-102.09-1496.84-1951.62109452.48

AST:谷草轉(zhuǎn)氨酶，正常值15～40 U/L；CK：肌酸激酶，正常值15～40 U/L；CKMB：肌酸激酶同工酶，正常值0～25 U/L；LDH：乳酸脫氫酶，正常值135～225 U/L；HBDH：α羥丁酸脫氫酶，正常值76～195 U/L；cTnI：肌鈣蛋白，正常值0～0.03 μg/L；BNP：B型腦鈉肽，正常值<100 ng/L；輸干細胞當(dāng)天為0 d，輸干細胞第5天為+5 d。

2.3 隨訪 患者于2015年7月平穩(wěn)出院，后一直門診隨訪，未再發(fā)生心臟疾患。

3 討論

在自體外周血造血干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤時，環(huán)磷酰胺(CTX)常用來作為造血干細胞動員化療藥物及預(yù)處理化療藥物。研究發(fā)現(xiàn)，CTX可以出現(xiàn)嚴(yán)重的心肌損害[3]。常規(guī)劑量的CTX導(dǎo)致心肌損害少見，但大劑量CTX常常會導(dǎo)致急性心肌損害[4]。1971年,Santos等[5]首次報道了1 例骨髓移植患者，在接受總劑量為270 mg/kg 的CTX治療后，出現(xiàn)難治性心力衰竭，心電圖改變明顯；尸檢發(fā)現(xiàn)有出血性心肌壞死。以后陸續(xù)有大劑量CTX(≥120 mg/kg)治療后引起心臟損害的報道。文獻中，大多數(shù)患者由于嚴(yán)重心肌損害導(dǎo)致心力衰竭或心源性休克不可逆轉(zhuǎn)。本例患者在整個疾病治療中，使用的CTX累積劑量達289 mg/kg，特別是患者在干細胞動員和預(yù)處理化療中使用的環(huán)磷酰胺的總劑量已達到240 mg/kg。除CTX以外，該患者在移植后早期在粒細胞嚴(yán)重缺乏的情況下出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)，炎癥指標(biāo)上升，重癥感染引起的中毒性心肌炎也可能導(dǎo)致此次的心肌損害。上述種種可能是導(dǎo)致此次心源性休克的主要原因。

目前，抗腫瘤藥物引起的心肌損害并無特異的臨床指標(biāo)進行監(jiān)測。心電圖、心臟多普勒彩超、肌酸激酶及同工酶、肌鈣蛋白、BNP是用來檢測心肌損傷的常用指標(biāo)。心臟多普勒彩超觀察左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是評估心臟功能的常用指標(biāo)，在接受大劑量CTX的病人中部分患者可出現(xiàn)暫時性LVEF下降，常在3～4周后恢復(fù)[13]；而報告急性起病的暴發(fā)型充血性心力衰竭(CHF)發(fā)生率高達19%[14]。心肌肌鈣蛋白(cTnI)是目前診斷心肌損傷的特異性和敏感性最高的標(biāo)記物。國外已有報道CTX輸注后血清中cTnI水平增高[15]，且是檢測CTX心臟毒性早期敏感的方法[16]。人類BNP是心臟功能衰竭非常敏感的診斷指標(biāo)[17]，有數(shù)據(jù)表明BNP濃度與心臟衰竭程度相關(guān)。在化療藥物導(dǎo)致心肌損害時，BNP濃度增高與心肌舒張功能障礙有關(guān)[18]。該患者在心肌損害發(fā)生過程中同樣出現(xiàn)了心肌酶譜、肌鈣蛋白、BNP的升高，而在癥狀控制后，上述指標(biāo)均逐漸恢復(fù)正常；說明在使用化療藥物治療過程中，定時監(jiān)測心肌相關(guān)指標(biāo)可能預(yù)測心肌損害發(fā)生風(fēng)險。

總之，化療藥物特別是大劑量CTX導(dǎo)致的心肌損害臨床少見而嚴(yán)重，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對此類藥物引起心肌損害的病理生理、臨床表現(xiàn)的充分認識，用藥前全面評估患者心功能以及藥物的累積劑量。在用藥過程中應(yīng)密切監(jiān)測心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白和BNP等指標(biāo)的動態(tài)變化，對藥物引起的心肌損害做到盡早發(fā)現(xiàn)、提前干預(yù)、及時處理，從而降低與治療相關(guān)的病死率。