趙志達(dá)，張莉

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基因組選擇在綿羊育種中的應(yīng)用

趙志達(dá)，張莉

中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京 100193

基因組選擇是一種利用高密度芯片全部位點(diǎn)與目的基因存在的連鎖不平衡估計(jì)基因組育種值的方法，目前已相繼在英國、法國、澳大利亞和新西蘭等國家的畜禽育種中得到應(yīng)用并有效提升了育種效率。在我國，基因組選擇已在奶牛、生豬和肉雞的育種中開始應(yīng)用并取得了一定的成效。我國是世界養(yǎng)羊大國，但在羊的養(yǎng)殖管理、育種水平以及生產(chǎn)效率等方面依舊與發(fā)達(dá)國家存在較大差距。目前，已有育種工作者嘗試對綿羊開展基因組選擇育種研究，但至今尚未有比較系統(tǒng)的應(yīng)用案例?；诰d羊育種基礎(chǔ)薄弱的現(xiàn)狀，開展基因組選擇對我國肉羊產(chǎn)業(yè)發(fā)展具有重要作用。本文綜述了畜禽基因組選擇的研究進(jìn)展及其在綿羊育種中的應(yīng)用，并對該技術(shù)在今后綿羊生產(chǎn)中的指導(dǎo)作用進(jìn)行了展望。

基因組育種技術(shù)；全基因組選擇；綿羊育種

畜禽育種通常通過估算育種值(estimated bree-ding values, EBVs)來預(yù)測后代性狀，以期得到符合人類需求的產(chǎn)品。EBV的準(zhǔn)確度決定了育種工作效率。隨著高通量測序技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，利用各種基因組學(xué)手段挖掘重要經(jīng)濟(jì)性狀功能基因已成為畜禽育種的研究熱點(diǎn)。目前，已鑒定出一批和畜禽經(jīng)濟(jì)性狀具有顯著相關(guān)的數(shù)量性狀基因座(quantitative trait locus, QTL)。標(biāo)記輔助選擇(marker assisted selection, MAS)就是利用這些已知的QTL進(jìn)行選育，在一定程度上提高了育種工作效率，但目前所挖掘到的QTL尚不足總量的20%，且MAS難以解釋復(fù)雜的數(shù)量性狀，存在一定的局限性。2001年，Meuwissen等[1]首次提出基因組選擇(genome selection, GS)，該方法使用覆蓋全基因組的全部遺傳標(biāo)記進(jìn)行育種值估計(jì)，相比傳統(tǒng)方法具有更高的準(zhǔn)確性，不僅可以實(shí)現(xiàn)早期選種、縮短世代間隔，還有降低近交、加速遺傳進(jìn)展的優(yōu)點(diǎn)。

目前，GS已成為動植物育種領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。我國已在奶牛、生豬和肉雞中開展，在其他畜禽上應(yīng)用較少。中國作為養(yǎng)羊大國，對羊及其產(chǎn)品的需求逐年增長，如何選育和培育產(chǎn)量更高、品質(zhì)更好的優(yōu)良品種，是當(dāng)前羊產(chǎn)業(yè)發(fā)展亟需解決的問題。目前，英國、法國、澳大利亞和新西蘭等國家已將GS技術(shù)應(yīng)用于羊的育種中并取得了良好的育種進(jìn)展，而我國在這方面仍是空白。本文對綿羊()基因組育種技術(shù)和GS的發(fā)展及應(yīng)用進(jìn)行了綜述，以期為今后在綿羊上開展GS研究提供借鑒與參考。

1 分子育種技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀

傳統(tǒng)育種主要利用表型信息和系譜信息，通過最佳線性無偏估計(jì)(best linear unbiased predication, BLUP)計(jì)算育種值，并以此作為畜禽選育的基礎(chǔ)從而獲得理想的遺傳進(jìn)展。BLUP法在畜禽一些重要經(jīng)濟(jì)性狀的選擇上取得了較好的效果，極大地推動了我國畜禽育種工作。但是通過系譜得出的只是期望的遺傳關(guān)系，實(shí)際中可能因孟德爾抽樣離差而失準(zhǔn)；同時(shí)，對于一些低遺傳力、受性別限制、不能早期測定、測定成本高，以及測量難度大的性狀，傳統(tǒng)育種方法存在較大的局限性。

隨著分子遺傳學(xué)和數(shù)量遺傳學(xué)的發(fā)展，畜禽育種逐漸聚焦到分子水平和基因組水平，即基因組育種技術(shù)。限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)(restriction fragment length polymorphism, RFLP)于1974年面世，該技術(shù)推動了人類對DNA多態(tài)性的研究。MAS通過RFLP標(biāo)記基因組并利用標(biāo)記的基因型估計(jì)性狀的表型，以此進(jìn)行選種。該方法挖掘了與畜禽重要經(jīng)濟(jì)性狀具有顯著相關(guān)的QTL或主效基因并進(jìn)行選種選育，當(dāng)起始基因位點(diǎn)之間連鎖不平衡(linkage disequilibrium, LD)很強(qiáng)時(shí)效果更佳，在清除隱性有害基因時(shí)尤為明顯，并且遺傳標(biāo)記遺傳穩(wěn)定，不易受環(huán)境影響，無性別、年齡限制，通過早期選擇能夠節(jié)省成更多的成本[2]。

目前，遺傳標(biāo)記的挖掘手段現(xiàn)已有十幾種成熟的技術(shù)，如擴(kuò)增片段長度多態(tài)性標(biāo)記輔助選擇(am-plified fragment length polymorphism, AFLP)、RFLP、隨機(jī)擴(kuò)增多態(tài)性標(biāo)記輔助選擇(random amplified polymorphic DNA, RAPD)、微衛(wèi)星標(biāo)記輔助選擇(simple sequence repeat, SSR)和單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記輔助選擇(single nucleotide polymorphism, SNP)等。由于SNP是基于單核苷酸水平的多態(tài)性，比其他標(biāo)記遺傳穩(wěn)定性更高，而且因其密度高、分布廣、檢出率高，更適合快速高通量檢測。因此，SNP已成為動植物育種和生命科學(xué)研究領(lǐng)域重要工具之一[3]。MAS通過挖掘與重要經(jīng)濟(jì)性狀顯著相關(guān)的分子標(biāo)記，并利用這些標(biāo)記實(shí)現(xiàn)性狀的定向選擇。該方法需要找到與性狀LD的分子標(biāo)記，但LD狀態(tài)可能因重組而打破，在不同群體中LD程度亦不相同，所以該方法有時(shí)并不可靠。

隨著高通量測序技術(shù)的發(fā)展、商用SNP芯片的問世及分型技術(shù)的誕生，測序成本大大降低。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study, GWAS)、拷貝數(shù)變異(copy number variation, CNV)等方法相繼出現(xiàn)，并且用于畜禽經(jīng)濟(jì)性狀主效基因的挖掘與鑒定。1996年，Risch等[4]提出GWAS方法，該方法以LD為基礎(chǔ)，在全基因組水平上識別高密度的SNPs標(biāo)記并與復(fù)雜性狀的表型變異進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，從而分析這些SNPs對表型的遺傳效應(yīng)[5]。GWAS最早應(yīng)用于人類疾病研究。2005年，雜志首次報(bào)道了與年齡具有相關(guān)性的黃斑變性GWAS研究[6]；之后，又有學(xué)者對冠心病[7]、肥胖[8,9]等疾病進(jìn)行GWAS研究。目前GWAS已廣泛應(yīng)用于挖掘畜禽重要經(jīng)濟(jì)性狀的遺傳標(biāo)記研究中。張莉等[10]利用50K芯片對329只綿羊(蘇尼特羊、德國肉用美利奴羊和杜泊羊)開展體重性狀的GWAS分析，檢測到與斷奶后日增重相關(guān)并達(dá)到基因組顯著水平的SNPs位點(diǎn)10個，達(dá)到染色體顯著水平的關(guān)聯(lián)位點(diǎn)22個，獲得了和等影響綿羊體重性狀的重要候選基因。Demars等[11]對Grvette和Olkuska兩個綿羊品種進(jìn)行GWAS分析，得到與綿羊產(chǎn)羔數(shù)相關(guān)的重要候選基因。Johnston[12]等對Soay綿羊進(jìn)行GWAS分析，得到控制有無角性狀的基因。Doreen等[13]對23只特克賽爾羊的疾病性狀進(jìn)行GWAS分析，發(fā)現(xiàn)了影響小眼畸形病的主要候選基因，該基因位于22號染色體上。此外，還有許多針對綿羊多角、毛和毛色、生產(chǎn)發(fā)育、繁殖、乳用性狀、疾病等不同經(jīng)濟(jì)性狀的GWAS研究。

CNV是指DNA片段在kb~Mb范圍內(nèi)的突變，包括由插入、缺失、重復(fù)和復(fù)合多位點(diǎn)導(dǎo)致的變異。2004年，Sebat等[14]提出CNVs多態(tài)性在分析與判定人群間的遺傳變異上有重要作用。2006年，Redon等[15]發(fā)表了人類基因組第一代CNV圖譜。由于CNV與某些人類疾病的致病機(jī)理存在密切相關(guān)性，因此一直是研究的熱點(diǎn)。CNV對培育性能優(yōu)秀、抗病力強(qiáng)的家禽也具有重要意義，劉佳森等[16]利用50K羊芯片對71只蘇尼特羊進(jìn)行基因分型，共檢測到134個拷貝數(shù)變異區(qū)域(copy number variation regions, CNVR)，對CNVR覆蓋的基因進(jìn)行注釋和功能分析，結(jié)果表明這些基因與嗅覺感官知覺、化學(xué)刺激感官知覺和識別等環(huán)境應(yīng)答有關(guān)，對5個CNVR進(jìn)行qRT-PCR驗(yàn)證，其中3個CNVR得到驗(yàn)證。侯成林等[17]采用比較基因組雜交芯片技術(shù)對3種綿羊(蒙古羊、哈薩克羊和藏羊)進(jìn)行CNV研究，共檢測到28個CNVR，通過對CNVR覆蓋的基因進(jìn)行注釋和代謝通路分析，發(fā)現(xiàn)在蒙古羊和藏羊的血紅蛋白基因存在CNV擴(kuò)張，該現(xiàn)象可能與兩種綿羊高原低氧的生活環(huán)境有關(guān)。經(jīng)過驗(yàn)證，83.3%的qRT-PCR結(jié)果與芯片檢測結(jié)果一致。

盡管GWAS和CNV等方法是挖掘畜禽經(jīng)濟(jì)性狀主效基因的重要方法，但由于GWAS實(shí)驗(yàn)結(jié)果中存在大量假陽性問題，并且目前研究所得到的具有顯著相關(guān)的QTL數(shù)量有限，同時(shí)畜禽大多數(shù)重要的經(jīng)濟(jì)性狀都是受多基因與環(huán)境共同調(diào)控的復(fù)雜的數(shù)量性狀，因此僅僅依靠以上方法進(jìn)行選擇還存在一定的不足。

2 基因組選擇技術(shù)及其應(yīng)用

隨著畜禽基因組測序工作的相繼完成，測序成本越來越低，加之計(jì)算機(jī)運(yùn)算能力不斷提升，這為全新育種技術(shù)的發(fā)展創(chuàng)造了技術(shù)條件。GS直接利用全基因組所有的標(biāo)記效應(yīng)去估計(jì)育種值，為現(xiàn)代育種工作提供了新的思路。

2.1 基因組選擇的原理

畜禽性狀受一個或多個基因控制，盡管已證實(shí)存在一些主效基因，但很多性狀的功能基因尚不明確，仍在探索之中。DNA上存在大量的已知位置的SNP標(biāo)記，它們和某些畜禽重要性狀的基因存在一個或多個標(biāo)記LD。由于每個SNP與主效基因間存在一個或多個LD，多個SNP就可能在不同程度上解釋同一個基因的效應(yīng)，即通過已知SNPs的多態(tài)性和表型來估計(jì)其效應(yīng)。假定影響數(shù)量性狀的每一個QTL和基因芯片中的SNPs存在多個LD[18]，通過對全基因組范圍內(nèi)所有與QTL有關(guān)的SNP位點(diǎn)進(jìn)行連鎖檢測，由參考群的表型估計(jì)出每個SNPs的效應(yīng)，并根據(jù)其估計(jì)效應(yīng)對候選群育種值進(jìn)行估計(jì)，由此得到的育種值稱為基因組育種值(genomic esti-mated breeding value, GEBV)[1]。該方法可以追溯到所有影響目標(biāo)性狀的QTL，進(jìn)一步克服了傳統(tǒng)MAS中標(biāo)記揭示遺傳方差較少的問題，提高了育種值的準(zhǔn)確性[19]，對育種工作起到至關(guān)重要的作用。利用SNP分型和SNP效應(yīng)預(yù)測育種值公式：

Meuwissen等[1]通過模擬實(shí)驗(yàn)得出，僅通過標(biāo)記預(yù)測育種值的準(zhǔn)確性就可以達(dá)到0.85。2006年，牛全基因組序列信息公布，Schaeffer等[20]對GS在奶牛育種中的應(yīng)用進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，得出GS技術(shù)降低了92%的奶牛育種成本。此外，科研人員對GS在豬[21,22]、羊[22,23]和雞[24~26]等畜禽中的應(yīng)用策略也進(jìn)行了探討。

2.2 基因組育種值的常見算法

2.2.1 間接法

間接法是通過構(gòu)建參考群，利用參考群個體的表型和全基因組的分型信息，估計(jì)全基因組中每一個SNP在不同性狀的效應(yīng)值。之后通過對候選群進(jìn)行SNPs分型，利用參考群SNPs的標(biāo)記效應(yīng)，累加獲得候選群的GEBVs (圖1)。

間接法常用的估計(jì)方法包括嶺回歸最佳線性無偏預(yù)測法(ridge regression best linear unbiased predic-tion, RRBLUP)和貝葉斯法[1,27,28](BayesA、BayesB、BayesC、BayesS和fBayesB)。

RRBLUP法假設(shè)所有標(biāo)記都有效應(yīng)，且方差相同；BayesA假設(shè)所有標(biāo)記都有效應(yīng)，且效應(yīng)方差服從逆卡方分布(inversed chisquare distribution)；BayesB假定標(biāo)記效應(yīng)方差以π (π為引入的一個新參數(shù))的概率值為0，以(1-π)的概率服從逆卡方分布[1]。BayesS和BayesA的標(biāo)記效應(yīng)方差的分布假設(shè)相同，但在效應(yīng)估計(jì)是運(yùn)用壓縮算法[27]。因BayesB計(jì)算時(shí)間長，Meuwissen等[29]通過條件期望迭代(iteration condition expectation)的算法改進(jìn)得到fBayesB (fast BayesB)。Verbyla等[30]通過隨機(jī)搜索變量選擇(sto-chastic search variable selection, SSVS)對π在估計(jì)標(biāo)記效應(yīng)時(shí)進(jìn)行求解。另外，Meuwissen等[31]將標(biāo)記效應(yīng)假定為兩個方差不等的正態(tài)分布的混合分布，將方差參數(shù)和π作為模型變量求解，對BayesB改進(jìn)后的算法稱為BayesC，相較于前者，BayesC計(jì)算效率更高。

圖1 GS間接法模式計(jì)算圖

此外，還有主成分分析(principle component analysis)[32]、機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning)[33]、最小二乘回歸(least square regression)[1]、半?yún)?shù)法(semi-parametric)[34]、非參數(shù)法(nonparametric)[35]和貝葉斯LASSO法(least absolute shrinkage and selection operator)[36]等。

2.2.2 直接法

直接法是通過SNPs構(gòu)建個體間關(guān)系矩陣，將關(guān)系矩陣放入混合模型方程組(mid model equations, MME)直接獲得個體的基因組估計(jì)育種值(圖2)。

直接法常用的估計(jì)方法包括：VanRaden等[37]和Habier等[38]提出的利用標(biāo)記構(gòu)建個體間關(guān)系矩陣G的基因組最佳線性無偏估計(jì)法(genome best linear unbiased prediction, GBLUP)；Misztal等[39,40]、Legarra等[41]和Christensen等[42]先后提出的將系譜矩陣A和基因組關(guān)系矩陣G構(gòu)建為H矩陣的一步法(single step GBLUP, SSBLUP)；Zhang等[43]提出的給予不同標(biāo)記不同權(quán)重構(gòu)建關(guān)系矩陣的TABLUP法。

2.3 GEBV準(zhǔn)確性的影響因素

GEBV的準(zhǔn)確性是GEBV和真實(shí)育種值(true breeding values, TBV)的相關(guān)系數(shù)[1,44]，計(jì)算公式為：

GEBV的準(zhǔn)確性直接影響育種工作效率。幾種影響GEBV準(zhǔn)確性的常見因素如下。

2.3.1 計(jì)算模型

對于間接法來說，BayesB方法在多數(shù)情況下優(yōu)于其他方法[1,44]，Calus[45]認(rèn)為這可能與模擬數(shù)據(jù)中有限的QTL數(shù)量有關(guān)，與BayesB方法的理論假設(shè)比較吻合。Meuwissen等[29]通過對BayesB進(jìn)行改進(jìn)得到了計(jì)算效率更好的BayesC，fBayesB的準(zhǔn)確性比BayesB略低，但運(yùn)算時(shí)間極大縮短。

圖2 GS直接法模式計(jì)算圖

對于直接法來說，Goddard等[46]和Hayes等[47]通過理論分析，認(rèn)為GBLUP和RRBLUP使用相同的信息且假設(shè)相同，并得出以上兩個方法等價(jià)的結(jié)論。Zhang等[43]認(rèn)為，考慮到影響育種值評估時(shí)性狀的所有基因的位置在全基因組中分布不均勻、基因效應(yīng)不等的情況，應(yīng)對標(biāo)記先進(jìn)行加權(quán)再構(gòu)建個體關(guān)系矩陣，提出了構(gòu)建TA矩陣(trait-specific relationship matrix, TA矩陣)的TABLUP法。該方法充分考慮了目標(biāo)性狀的遺傳結(jié)構(gòu)，因此優(yōu)于RRBLUP和GBLUP法[48]。

另外，Garrick等[49]認(rèn)為，對于由少數(shù)QTL控制的性狀，或來自多品種、遠(yuǎn)緣相關(guān)基因型的數(shù)據(jù)，Bayes Lasso和MIXTURE算法有效地利用了LD信息，對GEBV的準(zhǔn)確性優(yōu)于GBLUP算法。Ostersen等[50]認(rèn)為用deregressed EBV代替EBV作為響應(yīng)變量(response variable)，可提高GEBV的準(zhǔn)確性，而算法應(yīng)按照實(shí)際情況合理選擇。

2.3.2 LD和標(biāo)記數(shù)目

考慮到GS的假設(shè)前提為影響數(shù)量性狀的每一個QTL和基因芯片中的SNPs存在多個LD，即SNPs與QTL必須要存在足夠LD，即標(biāo)記數(shù)目越多，準(zhǔn)確度越高。Meuwissen等[1]通過類比計(jì)算得到相鄰標(biāo)記之間2≥0.2才能進(jìn)行GS；Calus等[45]則認(rèn)為2越大，準(zhǔn)確度越大，即增加芯片的密度和容量，可提升準(zhǔn)確性。但芯片密度越大，會增加成本和計(jì)算時(shí)長，因此在GS實(shí)際工作中，需要充分根據(jù)所選性狀遺傳力的高低和實(shí)驗(yàn)成本，選擇合適的芯片。Erbe等[51]研究發(fā)現(xiàn)，考慮SNP間的LD程度可提升3.6%的準(zhǔn)確性，該結(jié)果與增加芯片密度結(jié)果類似(芯片所含SNP個數(shù)由39 745增加到624 214)。此外，利用基因填充技術(shù)將低密度填充為中高密度芯片[52,53]和定制個性化芯片，在成本允許的情況下也可以提升GEBV的準(zhǔn)確性。

2.3.3 參考群的規(guī)模和結(jié)構(gòu)

在對標(biāo)記效應(yīng)進(jìn)行估計(jì)時(shí)，需要對觀察到的表型和基因型進(jìn)行比較，實(shí)際情況中可能會出現(xiàn)各種誤差。在概率論中，實(shí)驗(yàn)次數(shù)越多，頻率越趨于概率。因此在減少測定誤差的同時(shí)，要盡可能記錄更多個體的表型信息，即參考群數(shù)量越大，標(biāo)記效應(yīng)估計(jì)越準(zhǔn)確。Meuwissen等[1]通過模擬實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論，在對遺傳力為0.3的性狀進(jìn)行育種值估計(jì)時(shí)，樣本數(shù)大于2000時(shí)準(zhǔn)確性較高。Goddard等[54]研究表明，性狀遺傳力越低，所需樣本越多，遺傳力為0.1的性狀需要10 000以上的群體數(shù)量才能保證準(zhǔn)確度達(dá)到0.4。Jeremy等[55]認(rèn)為，在分析混合性別模型時(shí)，應(yīng)考慮性染色體上的LD，按性別估計(jì)GEBV。因此，為了提高GEBV的準(zhǔn)確性，需要考慮群體結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)足夠大的參考群體或選擇遺傳力較高的目標(biāo)性狀。

2.3.4 非加性效應(yīng)

大部分重要性狀都由多個基因共同調(diào)控，基因間的交互作用會影響表型，這種現(xiàn)象稱為非加性效應(yīng)(non-additive allelic effect)，主要包括顯性效應(yīng)、上位效應(yīng)和互作效應(yīng)，不能穩(wěn)定遺傳。對于非加性效應(yīng)的計(jì)算，Xu等[27,56]通過引入?yún)?shù)，利用近似方法簡化計(jì)算并在大麥()回交實(shí)驗(yàn)中得到應(yīng)用。Gianola等[34]提出半?yún)?shù)方法并使用模擬數(shù)據(jù)對一些互作效應(yīng)進(jìn)行了研究，認(rèn)為該方法可能適用于高密度標(biāo)記數(shù)據(jù)估計(jì)GEBV。

2.3.5 親緣距離

LD在生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過程中，配子中的DNA可能發(fā)生重組或者片段丟失等突變，使SNPs失去與原QTL的LD狀態(tài)。Meuwissen等[1]通過研究發(fā)現(xiàn)，隨世代增加，GEBV的準(zhǔn)確性會逐漸降低，在經(jīng)歷5個世代后尤為明顯，因此每經(jīng)3個世代就需要重新估計(jì)標(biāo)記效應(yīng)。Habier等[38]發(fā)現(xiàn)隨參考群與驗(yàn)證群間世代增加，GEBV的準(zhǔn)確性卻有所下降。另外，在不同群體間，QTL和SNPs間的LD不盡相同，因此在對同一品種間多場聯(lián)合測定時(shí)，必須要考慮不同場區(qū)的LD和環(huán)境效應(yīng)。由此可見，在綿羊?qū)嶋H育種工作中，需要不斷完善和優(yōu)化參考群體。每年可以從基因分型過的候選群中選出一部分進(jìn)行表型測定，在擁有表型和基因分型時(shí)，該群體就可以并入?yún)⒖既骸?/p>

2.4 GS技術(shù)在羊育種中的應(yīng)用

目前，國內(nèi)外在奶牛上實(shí)施GS技術(shù)已取得明顯的遺傳進(jìn)展，但在羊上的應(yīng)用很少。羊是重要的經(jīng)濟(jì)家畜，也是當(dāng)前我國實(shí)施鄉(xiāng)村振興戰(zhàn)略和開展精準(zhǔn)扶貧的適宜畜種。根據(jù)中國畜牧業(yè)信息網(wǎng)和FAO (聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織，http://www.fao.org)的最新統(tǒng)計(jì)，2009~2016年我國綿羊的數(shù)量從1.28億頭上升到1.62億頭，羊肉消費(fèi)量也由433.7萬噸增加到468.0萬噸，預(yù)計(jì)今后還會逐年穩(wěn)步增加。隨著羊肉、羊毛、羊奶等羊產(chǎn)品的消費(fèi)增長，開展羊高效育種和群體改良迫在眉睫，GS技術(shù)的實(shí)施也是必然的趨勢。

羊常規(guī)育種分為純種繁育和雜交育種，其中以雜交育種居多。關(guān)于混合品種的GS，Dodds等[57]通過GBLUP計(jì)算方法對Romney、Coopworth和Perendale 3種肉毛兼用羊進(jìn)行GEBV估計(jì)與驗(yàn)證，認(rèn)為GS技術(shù)可以在混合品種的群體中進(jìn)行GEBV估計(jì)，該研究考慮了品種結(jié)構(gòu)并得出與預(yù)測結(jié)果相似的結(jié)論，并認(rèn)為考慮品種結(jié)構(gòu)的效應(yīng)可以增加GEBV估計(jì)的準(zhǔn)確度；另外，考慮動物的基因分型會減小偏差，提高準(zhǔn)確性。Daetwyler等[58]使用50K芯片運(yùn)用BayesA和GBLUP兩種算法，以純種美利奴羊和與終端雜交的美利奴羊作為參考群，研究了GS對肉質(zhì)和羊毛預(yù)測的準(zhǔn)確性，其中GBLUP和BayesA結(jié)論差異明顯，說明當(dāng)前SNP密度不足以跨物種使用標(biāo)記效應(yīng)，可能由不同品種中相同QTL的位置不同導(dǎo)致；該研究認(rèn)為隨著參考群樣本含量以及SNP芯片密度增加，將會進(jìn)一步提高GEBV的準(zhǔn)確性。

繁殖性狀直接影響?zhàn)B羊的經(jīng)濟(jì)效益，是育種中需要重點(diǎn)關(guān)注的經(jīng)濟(jì)性狀，但由多基因控制且受環(huán)境影響，遺傳力極低。Newton等[59]利用基因組信息評估澳大利亞綿羊繁殖性狀的遺傳進(jìn)展，研究發(fā)現(xiàn)不同年齡的基因組信息會影響遺傳增益，公羊1歲時(shí)的遺傳增益顯著高于2歲。Pickering等[60]對4237只Romney羊進(jìn)行GS預(yù)測，發(fā)現(xiàn)繁殖性狀的準(zhǔn)確性在0.16~0.52之間。

胴體性狀和羊毛性狀也是綿羊的重要經(jīng)濟(jì)性狀。Auvray等[61]對Romney、Coopworth、Perendale綿羊進(jìn)行GS分析，并得出GS技術(shù)可以在以上3種羊中進(jìn)行斷奶重、胴體重和糞便蟲卵數(shù)的育種值預(yù)測，在Romney中可以對產(chǎn)羔數(shù)進(jìn)行預(yù)測。Slack- Smith等[62]研究發(fā)現(xiàn)，GS在澳大利亞綿羊胴體、生長性狀、凍后眼肌面積和肌間脂肪含量的準(zhǔn)確性分別為0.71、0.82、0.78和0.61。Brito等[63]在新西蘭綿羊活體性狀準(zhǔn)確性范圍為(0.18±0.07)~(0.33±0.10)，胴體性狀為(0.28±0.09)~(0.55±0.05)，肉質(zhì)性狀為(0.21±0.07)~ (0.36±0.08)。Moghaddar等[64]對Poll Dorset、White Suffolk和Border Leicester 3種羊的體重進(jìn)行GEBV估計(jì)，Poll Dorset 的估計(jì)準(zhǔn)確性為0.11~0.27，后兩個品種的準(zhǔn)確性在0.25~0.63之間。Shumbusho等[65]認(rèn)為，在優(yōu)化育種方案或使用全基因組信息均比傳統(tǒng)方法得到更高的綿羊產(chǎn)肉性狀遺傳度進(jìn)展。Daetwyler等[66]指出，僅針對純種美利奴羊來說，1歲時(shí)的油性羊毛重量(greasy fleece weigh, GFW)和1歲時(shí)羊毛纖維直徑(fibre diameter, FD)的準(zhǔn)確度均超過0.70，短纖維強(qiáng)度(staple strength, SS)的準(zhǔn)確性低于0.70，這可能與SS記錄的數(shù)量少或者SS比GFW和FD的遺傳力更低相關(guān)。Moghaddar等[64]發(fā)現(xiàn)GS對1歲和成年的Merino羊毛性狀的估計(jì)準(zhǔn)確性為0.33~0.75。Bolormaa等[67]對3種羊毛質(zhì)量性狀進(jìn)行GS分析，發(fā)現(xiàn)BayesR和GBLUP算法的平均GEBV精確度相似，約為0.22，BayesR對羊毛產(chǎn)量和FD準(zhǔn)確度均大于0.40，而對羊皮質(zhì)量和污濁程度的準(zhǔn)確度較差。

羊的泌乳性狀與羔羊的成活率密切相關(guān)，且羊奶也具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，因此對羊泌乳性狀和乳房性狀的研究也極為重要。Duchemin等[68]對法系Lacaune綿羊群體(約2500只)的泌乳性狀進(jìn)行了研究，認(rèn)為GS技術(shù)可以使公羔的GEBV精確度提升18%~25%，BayesC計(jì)算時(shí)間過長，sPLS法對于GEBV的估計(jì)具有穩(wěn)健性，其結(jié)果非常接近GBLUP結(jié)果。McLaren等[69]通過分析29個群體2957頭純種Texel母羊，認(rèn)為其乳房形態(tài)和乳房炎有較高的相關(guān)性，并影響羊肉產(chǎn)量，該研究認(rèn)為可以利用GS技術(shù)通過分析影響乳房形態(tài)的基因提高羊肉產(chǎn)量，并認(rèn)為這是肉羊育種的一種新思路。Mucha等[70]對1960只英國奶山羊的產(chǎn)奶量和泌乳量進(jìn)行GS試驗(yàn)，得出SSBLUP和GBLUP的預(yù)測準(zhǔn)確性分別為0.61和0.32，SSBLUP具有更高的準(zhǔn)確性。Carillier等[71]對法國Saanen奶山羊和Alpine羊進(jìn)行GS選擇育種，GEBV交叉驗(yàn)證的準(zhǔn)確性為36%~53%。Larroque等[72]研究發(fā)現(xiàn)，GBLUP在奶山羊和奶綿羊上的準(zhǔn)確性比荷斯坦奶牛差，但SSBLUP的準(zhǔn)確性比GBLUP高，通過交叉驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，法國Lacaune奶綿羊GEBV準(zhǔn)確性增加了0.47，Lacaune奶山羊增加了0.43。Baloche等[73]通過對比BLUP和SSBLUP對Lacaune奶山羊的選擇效果，發(fā)現(xiàn)GS比傳統(tǒng)育種方法的準(zhǔn)確性更高，達(dá)到52%；此外，SSBLUP比BLUP準(zhǔn)確性高58%。Molina等[74]使用55K芯片估計(jì)西班牙Florida奶山羊的GEBV，結(jié)果顯示SSBLUP平均增加5.86%的準(zhǔn)確性。

在驗(yàn)證不同設(shè)計(jì)模型中GS的效益研究中，Van der Werf等[23]在肉羊和細(xì)毛羊群體中進(jìn)行GS模擬實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，相比傳統(tǒng)方法，GS方法在肉羊和細(xì)毛羊中經(jīng)濟(jì)選擇指數(shù)分別提高了30%和40%。Raoul等[75]采用低密度SNP芯片(very low-density SNP panel)對Lacaune綿羊進(jìn)行GS，結(jié)果表明：對雄性參考群使用中等密度基因型(medium-density genotypes)時(shí)，基因組設(shè)計(jì)(genomic design)的遺傳效益提升26%，對同時(shí)包含雄性和雌性的參考群使用中等密度的基因型，其遺傳效益提升54%；無論基因組情況如何，基因組設(shè)計(jì)的近親繁殖率都會比傳統(tǒng)設(shè)計(jì)低。對雌性和雄性候選綿羊采用極低密度的基因型與歸集過程(imputation process)相結(jié)合導(dǎo)致小型的綿羊育種計(jì)劃的遺傳效益大幅增加。Santos等[76]通過比較不同的綿羊育種策略的準(zhǔn)確性及經(jīng)濟(jì)收益，認(rèn)為顯性+選擇性基因組選擇(pheno + selective GS)可以在最短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)盈虧平衡且效益最大，并有效降低了遺傳間隔。

3 結(jié)語與展望

GS育種比傳統(tǒng)育種技術(shù)具有更高的準(zhǔn)確性，可實(shí)現(xiàn)早期選種、縮短世代間隔，還具有降低近交、加速遺傳進(jìn)展等優(yōu)點(diǎn)，成為國內(nèi)外畜禽育種工作的研究熱點(diǎn)[77]。在我國，GS已在奶牛、生豬和肉雞上大量應(yīng)用，一些企業(yè)和實(shí)驗(yàn)室開始對綿羊育種進(jìn)行GS探索，但至今尚未有系統(tǒng)的研究和結(jié)果。國外GS的案例已經(jīng)證明該技術(shù)能顯著提高綿羊的生長性狀、羊毛性狀和泌乳性狀等選擇的準(zhǔn)確性。也有研究表明在考慮基因分型、增加樣本量和群體構(gòu)成時(shí)可獲得更高的準(zhǔn)確性，而采用極低密度芯片和歸集過程相結(jié)合、顯性和選擇性GS相結(jié)合也可以增加遺傳效益。

GS技術(shù)對畜禽育種的貢獻(xiàn)很大，但在理論研究和實(shí)際操作中也存在一些問題，主要表現(xiàn)在以下4個方面：(1) GS需要種羊場有完整的系譜、生產(chǎn)性能測定資料，同時(shí)需要持續(xù)的測定，測定費(fèi)用高，回報(bào)慢；(2) GS對低遺傳力性狀選擇效果較差，需要大規(guī)模的參考群；(3) GS依據(jù)參考群的SNPs效應(yīng)估計(jì)候選群的GEBV，但不適用與新出現(xiàn)的精英個體和遠(yuǎn)緣個體[55]；(4)計(jì)算時(shí)間較長，仍需進(jìn)一步研究算法。

目前，生長速度慢、繁殖效率低是我國肉羊產(chǎn)業(yè)發(fā)展中的瓶頸問題，因此，在制定育種目標(biāo)時(shí)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)業(yè)的需求進(jìn)行合理的選育。生產(chǎn)大數(shù)據(jù)是開展GS研究的基礎(chǔ)，羊場必須要持續(xù)開展生產(chǎn)性能測定并建立核心群生產(chǎn)信息數(shù)據(jù)平臺。為降低GS成本，可以先采用傳統(tǒng)方法進(jìn)行選擇，然后再進(jìn)行SSBLUP選擇。以某羊場為例，假設(shè)對3000只候選羊進(jìn)行GS選育，育種目標(biāo)是提高生長速度和增加產(chǎn)羔數(shù)，可以先用BLUP對候選群體進(jìn)行育種值估計(jì)并排名，然后對排名前30%(選擇強(qiáng)度視實(shí)際情況)的個體再進(jìn)行GEBV估計(jì)。對這批羊進(jìn)行后續(xù)生長性能測定，得到表型+系譜+基因型信息，該群體又可并入?yún)⒖既褐?節(jié)省參考群測定費(fèi)用)。此外通過和其他相同品種的羊場進(jìn)行聯(lián)合育種[78]，羊場之間可以互相導(dǎo)血，使開展聯(lián)合育種的羊存在一定的親緣關(guān)系，既可使聯(lián)合場區(qū)的參考群的信息得到共享(另需考慮場區(qū)效應(yīng))，同時(shí)還擴(kuò)大了參考群的規(guī)模，提高了選擇的準(zhǔn)確性和效率，并極大程度地降低了測定成本。同時(shí)，還應(yīng)結(jié)合對候選群體的表型選擇，以減少精英個體的遺漏。此外，我國羊品種資源豐富，自主研發(fā)覆蓋與綿羊重要經(jīng)濟(jì)性狀相關(guān)聯(lián)位點(diǎn)的中低密度育種芯片，亦能提高GBEV的準(zhǔn)確性。

BLUP和MAS在羊育種工作中雖取得一定的成效，但面臨由多基因控制的復(fù)雜數(shù)量性狀時(shí)，只能在很小的層面去解釋，而GS通過關(guān)聯(lián)基因組內(nèi)所有標(biāo)記進(jìn)行位點(diǎn)效應(yīng)估計(jì)，很好地解決了傳統(tǒng)方法難以解決的問題，是今后畜禽育種的大趨勢，也是育種發(fā)展史上的一個重要里程碑。中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所對肉雞和肉牛進(jìn)行了GS研究并獲得較好的成效，同時(shí)自主研發(fā)出雞芯片“IASCHICK”。本研究團(tuán)隊(duì)將對已有的綿羊育種結(jié)果進(jìn)行梳理和總結(jié)，研發(fā)更加適合我國綿羊育種的基因芯片，并開展湖羊的GS育種研究，探索GS技術(shù)在羊育種中的方法和效率。

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Applications of genome selection in sheep breeding

Zhida Zhao, Li Zhang

Genome selection is a method for estimating genomic breeding values using linkage disequilibrium between all sites of high-density chips and target genes. Genome selection has been applied to enhance livestock breeding efficiency in countries such as UK, France, Australia and New Zealand. In China, this technique has been successfully practiced in dairy cattle, swine, and broiler, and achieved significant progress. China raises the majority of sheep throughout the world. However, a large technological gap in sheep breeding and production efficiency exists between China and other developed countries. Some breeders have attempted to use genome selection in sheep breeding; however, there are no good cases till now. Based on the current level of animal breeding, the genome selection method should play an important role in the future of the meat sheep industry. In this review, we summarize the research of genome selection in livestock and poultry as well as some applications in sheep breeding. We also describe the prospects for the future application of this technology to improve the efficiency, quality and outcomes of sheep production.

genomic breeding technology; genomic selection; sheep breeding

2018-11-14;

2019-02-05

中央級公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)(編號：Y2017XM02)資助[Supported by the Central Public-interest Scientific Institution Basal Research Fund (No. Y2017XM02)]

趙志達(dá)，碩士研究生，專業(yè)方向：羊分子育種及生產(chǎn)。E-mail: 707187879@qq.com

張莉，博士，研究員，研究方向：畜禽分子遺傳育種及生產(chǎn)，畜禽遺傳資源保存和評價(jià)。E-mail: zhangli07@caas.cn

10.16288/j.yczz.18-251

2019/4/1 14:01:37

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20190401.1401.003.html

(責(zé)任編委: 蔣思文)