陳曉楊， 陳秋惠， 張 穎

嗜酸粒細(xì)胞增多癥(hypereosinophilic syndrome，HES)是指患者絕對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(Absolute eosinophil count，AEC)>1.5×109/L持續(xù)6個(gè)月以上，并伴有組織損傷，是一種罕見(jiàn)的異質(zhì)性綜合征。據(jù)WHO監(jiān)測(cè)及統(tǒng)計(jì)，HES的發(fā)病率約為0.036/10萬(wàn)，而死亡率約為9.3%[1]。HES可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，如皮膚、肺部、胃腸道、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等，其中神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病、腦梗死及腦病[2]。

1 臨床資料

病例1：患者,男性，42歲，因右上肢及雙下肢活動(dòng)不靈1 d于2015年7月22日入院。入院前1 d患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上肢不能抬起，雙下肢無(wú)力，難以獨(dú)立行走。既往史：間斷“皮疹”多年；發(fā)病前10 d開(kāi)始腹瀉，呈“水樣”便。否認(rèn)高血壓病、糖尿病病史。有長(zhǎng)期大量吸煙史。入院時(shí)查體：血壓112/72 mmHg，全身未見(jiàn)皮疹。心肺查體無(wú)異常。意識(shí)清楚，語(yǔ)速遲緩、反應(yīng)遲鈍，右上肢近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端肌力正常，雙下肢肌力4-5級(jí);左上肢及雙下肢共濟(jì)檢查欠穩(wěn)準(zhǔn)，步態(tài)欠配合，右側(cè)Chaddock征陽(yáng)性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常體征。輔助檢查：頭部MRI(發(fā)病1 d)(見(jiàn)圖1)：雙側(cè)小腦半球及右側(cè)丘腦急性梗死、雙側(cè)額頂枕葉分水嶺急性梗死；頸部及顱內(nèi)動(dòng)脈彩超正常；胸部CT：雙肺可見(jiàn)斑片狀模糊影；腹部彩超：肝、脾增大；心電圖：竇性心律、心肌缺血；心臟彩超正常；血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)(WBC)21.3×109/L，AEC 11.5×109/L,占比為53.9%，血小板計(jì)數(shù)(PTL)95.0×109/L；血同型半胱氨酸(Hcy)21 μmol/L；心肌損傷標(biāo)志物：肌鈣蛋白2.63 ng/ml；BNP 177.0 pg/ml；C-反應(yīng)蛋白3.27 mg/dl；骨髓涂片：嗜酸細(xì)胞極度增多、占粒系71%，可見(jiàn)早幼、中幼階段嗜酸細(xì)胞，幼紅細(xì)胞明顯減低；骨髓病理：骨髓增生明顯活躍，粒紅比例增高，粒系明顯增生，以嗜酸細(xì)胞增生為主，可見(jiàn)幼、中幼階段嗜酸細(xì)胞，幼紅細(xì)胞明顯減低，巨核細(xì)胞易見(jiàn)；BCR/ABL1融合基因、ETV6-PDFRβ融合基因、FIP1L1/PDGFRa融合基因均為陰性；染色體核型分析正常；肝功、腎功、甲狀腺功能、尿常規(guī)、便常規(guī)、免疫常規(guī)、凝血功能、免疫球蛋白、風(fēng)濕3項(xiàng)、ANA譜、血管炎組合均正常。臨床診斷為多發(fā)性腦梗死、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、高型半胱氨酸血癥，給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基等治療?；颊咦≡?0 d，言語(yǔ)流暢，肢體較前有力，能獨(dú)立行走，無(wú)腹瀉。查體：神清語(yǔ)明，反應(yīng)正常，右上肢近端肌力4級(jí)，余肢體肌力5級(jí)，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)病理反射未引出。拒絕進(jìn)一步檢查并出院。

病例2：患者，女性，34歲，因發(fā)現(xiàn)左側(cè)肢體活動(dòng)不能伴頭暈2.5 h于2018年10月27日入院。入院前2.5 h被發(fā)現(xiàn)左側(cè)肢體完全不能活動(dòng)，伴頭暈，不敢睜眼，伴惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。既往否認(rèn)高血壓病、糖尿病病史。入院時(shí)查體：血壓110/82 mmHg，心肺查體無(wú)異常。意識(shí)清楚，構(gòu)音障礙，雙眼向右共同偏視，左側(cè)中樞性面癱，左側(cè)肢體肌張力低，左側(cè)肢體肌力0級(jí)，左側(cè)病理征陽(yáng)性。入院后行頭部MRI(發(fā)病約4 h)(見(jiàn)圖2)：右側(cè)額葉、島葉、基底節(jié)、放射冠急性大面積梗死。心電圖正常。心臟彩超正常。血常規(guī)：WBC 13.9×109/L，AEC 1.79×109/L，占比12.8%，Hb 114g/L，PLT 35.0×109/L;凝血功能：凝血酶原時(shí)間14.2 s，INR 1.22，D-二聚體16.01 mg/L，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物50.6 mg/L，Hcy 17 μmol/L，余化驗(yàn)無(wú)異常。臨床診斷為大面積腦梗死、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少。給予脫水降顱壓、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。反復(fù)查血常規(guī)及凝血常規(guī)，嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)繼續(xù)上升，最高達(dá)3.7×109/L，占比為30.3%，血小板升至108.6×109/L。住院期間患者訴腹痛、腹脹，行全腹CT提示脾大、脾靜脈、腸系膜上靜脈及門靜脈起始處密度增高(考慮血栓形成)、左側(cè)附件類圓形低密度影、右側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增大、左肺下葉斑片狀軟組織影、雙側(cè)胸腔積液。家屬拒絕頭頸部血管、骨髓穿刺、腹部增強(qiáng)CT等檢查，病情好轉(zhuǎn)后出院，出院時(shí)查體：意識(shí)清楚，構(gòu)音障礙，左側(cè)中樞性面癱，左上肢肌力0級(jí)，左下肢肌力2～3級(jí)，左側(cè)病理征陽(yáng)性。

病例3：患者，女性，57歲，因進(jìn)行性左下肢麻木1 m、左足活動(dòng)不靈20 d;右下肢麻木10 d于2018年3月14日入院?；颊哂谌朐呵? m無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左下肢麻木，持續(xù)加重，先足背開(kāi)始麻木，后足底麻木，逐漸向上，現(xiàn)麻木至膝以下10 cm處。20 d前開(kāi)始出現(xiàn)左足活動(dòng)不靈，足背屈費(fèi)力，走路拖曳。就診外院行頭部及腰椎MRI、肌電圖提示“左腓總神經(jīng)周圍性改變”，口服“維生素B1、B12”，癥狀仍進(jìn)行性加重。10 d前右下肢開(kāi)始麻木。既往史：“哮喘”病史4 m；12 d前全身及四肢出現(xiàn)紅色斑疹(見(jiàn)圖3)，抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)。否認(rèn)高血壓病、糖尿病病史。入院時(shí)查體：神清語(yǔ)明，高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)正常，顱神經(jīng)查體正常，四肢肌張力正常，雙上肢肌力5級(jí)，雙手對(duì)指正常，左手并指差，左小指不能完全伸直，雙下肢肌力4-5級(jí)，左足背屈不能，右足背屈受限，Romberg征陽(yáng)性，涉水步態(tài)，左手、左側(cè)膝以下、右側(cè)踝關(guān)節(jié)以下痛覺(jué)減退，肱二頭肌反射消失，膝反射減弱，左側(cè)明顯，雙側(cè)跟腱反射減弱，深感覺(jué)正常，病理反射未引出。輔助檢查：胸部CT：雙肺多發(fā)散在小斑片狀高密度影及條索影，邊緣模糊，雙側(cè)胸腔積液，心包積液。心電圖：竇性心律、心肌缺血。心臟彩超：左室舒張功能減退，主動(dòng)脈硬化，主動(dòng)脈瓣、二尖瓣退行性變，二尖瓣輕度反流。頭部MRI：左側(cè)頂葉點(diǎn)狀缺血灶。肺功能：重度混合性肺通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，肺彌散功能中度障礙。鼻竇CT示雙側(cè)上頜竇、雙側(cè)篩竇、雙側(cè)蝶竇、雙側(cè)額竇內(nèi)密度增高，呈軟組織密度。腹部彩超正常。神經(jīng)電生理：考慮：(1)雙下肢多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，累及運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)神經(jīng)，軸索兼脫髓鞘損害，左側(cè)為重，左上肢正中神經(jīng)波幅偏低；(2)雙下肢深感覺(jué)傳導(dǎo)路損害可能。WBC 21.9×109/L，AEC 13.2×109/L，占比60.3%，PLT 600.0×109/L，促紅細(xì)胞生成素20.0 mIU/ml，維生素B12 1157 pg/ml，IgG 20.4 g/L，高敏C-反應(yīng)蛋白19.3 mg/L，類風(fēng)濕因子2400.0 IU/ml，BNP 383.0 pg/ml，肌鈣蛋白1.05 ng/ml，κ輕鏈2410.0 mg/dl，血沉54.0 mm/h，尿常規(guī)、便常規(guī)、甲狀腺功能、免疫常規(guī)、肝、腎功能未見(jiàn)異常，ANA譜、ANCA抗體、類風(fēng)濕抗體、結(jié)核抗體陰性。外周血涂片：嗜酸性粒細(xì)胞比例增高，占24%，成熟紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，血小板成堆易見(jiàn)。骨髓細(xì)胞形態(tài)：嗜酸性粒細(xì)胞增高明顯，血小板可見(jiàn)大堆分布。骨髓病理檢查：嗜酸性粒細(xì)胞增高明顯，巨核細(xì)胞可見(jiàn)形態(tài)異常。相關(guān)基因檢測(cè)PDGRA、PDGFB、FGFR1重排和T細(xì)胞基因重排陰性，流式細(xì)胞檢測(cè)未見(jiàn)淋巴細(xì)胞表型異常。確診為嗜酸性肉芽腫性血管炎，給予激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及對(duì)癥治療，后加用甲氨蝶呤，多次復(fù)查血常規(guī)提示嗜酸性粒細(xì)胞降至正常，IgG、類風(fēng)濕因子、κ輕鏈、血沉、高敏C-反應(yīng)蛋白等指標(biāo)降至正常。

圖1 病例1患者發(fā)病1 d頭部DWI示雙側(cè)小腦半球及右側(cè)丘腦、雙側(cè)額頂枕葉多發(fā)性高信號(hào)

圖2 病例2患者發(fā)病約4 h頭部DWI示右側(cè)額葉、島葉、基底節(jié)、放射冠大片狀高信號(hào)

圖3 病例3患者入院前12 d全身及四肢大片狀紅色斑疹

2 討 論

目前，在不同醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提出了幾種嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)疾病的分類，各自的定義及標(biāo)準(zhǔn)有部分重疊。我們采用2011年嗜酸性粒細(xì)胞疾病和綜合征工作會(huì)議提出HES的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)間隔1個(gè)月以上兩次血液檢查外周血AEC> 1.5×109/L；(2)器官損傷和/或功能障礙歸因于組織嗜酸性粒細(xì)胞增多；(3)排除其他疾病或病癥導(dǎo)致器官損害。根據(jù)疾病病因可將HES分為：原發(fā)性/克隆性HES、繼發(fā)性/反應(yīng)性HES、特發(fā)性HES(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)。其中IHES定義為沒(méi)有嗜酸性粒細(xì)胞增多的潛在原因，沒(méi)有證據(jù)表明引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的反應(yīng)性或腫瘤性疾病，并伴有歸因于嗜酸性粒細(xì)胞增多的終末器官損害[3]。嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)器官損害包括：肺、心臟、消化道、皮膚等纖維化；伴有或不伴有血栓栓塞的血栓形成；皮膚(包括粘膜)紅斑、水腫或血管神經(jīng)性水腫、潰瘍或濕疹；伴有慢性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)功能缺損的外周或中樞神經(jīng)病變；HES的其他不太常見(jiàn)的器官表現(xiàn)(肝臟、胰腺、腎臟等)。目前HES多器官受損的機(jī)制尚不明確，主要是嗜酸性粒細(xì)胞直接毒性作用和釋放炎癥介質(zhì)促凝作用。

總結(jié)HES導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生機(jī)制有以下：(1)心內(nèi)膜受損附壁血栓形成，血栓脫落栓塞集中在分水嶺區(qū)引起梗死。嗜酸性粒細(xì)胞增多致心臟受損，通常分為3個(gè)階段[4]：嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)心內(nèi)膜及心肌、心肌壞死及附壁血栓形成、心肌纖維化。但經(jīng)胸、經(jīng)食道心臟超聲檢查多為陰性。(2)血液高凝狀態(tài)，原位血栓或微小栓子形成導(dǎo)致腦梗死。嗜酸粒細(xì)胞主要釋放堿性蛋白、嗜酸粒細(xì)胞神經(jīng)毒素、嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白及嗜酸粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶，它們可以通過(guò)作為血小板激動(dòng)劑和增加血管通透性，刺激因子Ⅻ的活化和減少肝素抗凝作用而易于血栓形成[5]。此外，嗜酸粒細(xì)胞還可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織因子[6]。(3)灌注不足。嗜酸性粒細(xì)胞直接毒性作用造成的血管通透性增加、微循環(huán)障礙、供氧不足，而嗜酸性粒細(xì)胞釋放的多種促炎介質(zhì)引起血管內(nèi)皮損傷、血管收縮甚至痙攣，加重微循環(huán)缺血缺氧[7]。以上3種機(jī)制不是單一存在的，而是相互作用、共同存在。

第1例患者頭部MRI顯示為雙側(cè)小腦半球及右側(cè)丘腦、雙側(cè)額頂枕葉呈雙側(cè)多發(fā)散在梗死灶，超越分水嶺血流分布區(qū)域，用常見(jiàn)的腦梗死發(fā)病機(jī)制不能解釋；此外還存在皮膚、肺部、胃腸道、肝脾、心臟等多系統(tǒng)異常改變，血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多，在無(wú)明顯顱內(nèi)外血管狹窄及血壓波動(dòng)基礎(chǔ)上需考慮是否血液成分本身的問(wèn)題導(dǎo)致腦梗死發(fā)生，考慮與嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)。骨髓檢查未見(jiàn)原始細(xì)胞、染色體正常、基因檢測(cè)及便寄生蟲檢查陰性，風(fēng)濕免疫相關(guān)化驗(yàn)陰性，診斷原發(fā)性及繼發(fā)性HES證據(jù)不足，暫診斷為IHES。根據(jù)上述HES導(dǎo)致腦梗死的發(fā)病機(jī)制，此例可能存在以下機(jī)制：心電圖及心肌損傷標(biāo)志物異常，存在心臟受損，即使經(jīng)胸心臟超聲正常亦不除外心臟附壁血栓形成，栓子脫落致多發(fā)性腦梗死。另外嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的毒性作用致微血栓形成，也可能是此例患者超分水嶺血流分布區(qū)域梗死原因之一。

第2例患者為年輕女性，以大面積腦梗死就診，無(wú)常見(jiàn)的腦血管病危險(xiǎn)因素，血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多，影像學(xué)提示存在多個(gè)系統(tǒng)受累。2015年Fujita[5]等人報(bào)道了2例伴有血栓形成的HES患者，病理發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈及靜脈壁及腔內(nèi)顯著的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并觀察到嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，免疫組織學(xué)檢查表明在血栓內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞中存在嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白。雖然該患者未進(jìn)行組織病理檢查，但在未發(fā)現(xiàn)其他病因的條件下，我們考慮大面積腦梗死及腹腔靜脈血栓形成與嗜酸性粒細(xì)胞增多具有相關(guān)性。臨床上報(bào)道的HES相關(guān)的腦梗死通常與第1例患者相同，為多發(fā)散在梗死灶，罕見(jiàn)大動(dòng)脈急性閉塞的大面積梗死報(bào)道。該例與第1例不同之處在于血小板、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物和D-二聚體的變化提示患者存在消耗性凝血疾病，考慮為嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用導(dǎo)致動(dòng)、靜脈內(nèi)膜損害、血液呈高凝狀態(tài)，引起血栓形成從而導(dǎo)致大腦中動(dòng)脈急性閉塞、腹腔靜脈血栓形成。有文獻(xiàn)表明，大約25%的HES患者可能出現(xiàn)血栓栓塞[8]。有尸檢結(jié)果表明，心臟超聲或尸檢中心臟大體標(biāo)本均未檢測(cè)到心內(nèi)膜壁血栓形成，只有在顯微鏡下才能發(fā)現(xiàn)[9]。因此，此例顱內(nèi)大動(dòng)脈急性閉塞亦不能除外心源性栓塞。

第3例患者以周圍神經(jīng)病表現(xiàn)就診，詢問(wèn)病史中發(fā)現(xiàn)患者持續(xù)性、明顯的嗜酸性粒細(xì)胞增多，至少持續(xù)6個(gè)月，期間出現(xiàn)“呼吸困難”、“皮疹”等癥狀，在呼吸科及皮膚科以獨(dú)立疾病治療，出現(xiàn)進(jìn)行性、多發(fā)不對(duì)稱性周圍神經(jīng)損害后就診至神經(jīng)科。進(jìn)一步檢查后發(fā)現(xiàn)患者除了皮膚、肺、神經(jīng)系統(tǒng)受累外，還存在心臟、鼻竇異常，符合嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫性血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangitis,EGPA)的診斷。EGPA又稱Churg-Strauss綜合征，是一種繼發(fā)性HES，以彌漫性壞死性血管炎伴血管外嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫形成為特征的風(fēng)濕免疫性疾病。1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)哮喘；(2)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中嗜酸性粒細(xì)胞>10%；(3) 單神經(jīng)病，多數(shù)性單神經(jīng)病或多發(fā)性神經(jīng)?。?4)影像學(xué)可見(jiàn)的一過(guò)性或游走性肺部浸潤(rùn)；(5)鼻竇異常；(6) 活檢發(fā)現(xiàn)血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。符合以上4條或以上標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于EGPA的敏感度為85%，特異度99.7%。在臨床上，EGPA 通常會(huì)經(jīng)歷3個(gè)階段[10]:前驅(qū)階段反復(fù)發(fā)作的哮喘，隨著疾病進(jìn)展,進(jìn)入組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)階段,出現(xiàn)肺、心臟和胃腸道改變，在血管炎階段,出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累,這是血管炎期的特征性表現(xiàn),最常見(jiàn)的表現(xiàn)為多數(shù)性單神經(jīng)炎。EGPA的具體機(jī)制尚不明確，考慮與以下因素有關(guān)：嗜酸粒細(xì)胞釋放的毒性顆粒導(dǎo)致的神經(jīng)毒性；嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的中、小血管壞死性血管炎。EGPA是一種罕見(jiàn)疾病，多數(shù)患者在確診前輾轉(zhuǎn)于不同科室，將各個(gè)癥狀分開(kāi)診治，癥狀逐漸加重，最后才就診于風(fēng)濕免疫科。故臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)EGPA的認(rèn)識(shí)，避免誤診及漏診。

綜上，盡管HES是少見(jiàn)病，但常常引起多臟器損害，可引起神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。HES也是腦血管病、周圍神經(jīng)病的少見(jiàn)原因，不容忽視，應(yīng)重視常規(guī)化驗(yàn)及檢查，及早發(fā)現(xiàn)、及時(shí)治療，避免出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的危及生命的終末器官損害。