高敏，鄭麗云，李玉瑋，韓洋，林達，李卉，張安平

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 皮膚性病科，安徽 合肥 230022）

化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa,HS,OMIM:142690）臨床又稱為逆向性痤瘡（inversa acne,OMIM:613736），是一種以主要發(fā)生在乳房下、腹股溝、腋窩、臀部及肛周的反復(fù)發(fā)生的皮膚膿腫、竇道及瘢痕的慢性炎癥性疾病。一般以女性和青年患者居多，吸煙、肥胖、高脂血癥和糖尿病等均是HS 發(fā)病的危險因素[1]。 HS 有家族性和散發(fā)性之分，家族性HS 呈常染色體顯性遺傳，一般發(fā)病較早，皮損較為嚴重[2]。HS 有不同的學(xué)者進行臨床分型，其中HURLEY 分型和HESSEL 分型較為常用。毛囊閉鎖是HS 重要的發(fā)病原因。近年來其遺傳學(xué)發(fā)病機制取得突破性進展。2006年本課題組首次將家族性化膿性汗腺炎定位在1 號染色體上，2010年，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)家族性HS 的3 個致病基因，分別為nicastrin（NCSTN）、presenilin enhancer 2（PSENEN）和presenilin 1（PSEN1）[3-4]。陸續(xù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)家族性HS 和少數(shù)散發(fā)HS 的致病基因突變位點。臨床上HS 主要以散發(fā)為主，而且臨床表現(xiàn)差異較大。散發(fā)性HS 的遺傳學(xué)發(fā)病機制至今未明。本文收集52例HS 患者，對其臨床特征進行總結(jié)，并對其遺傳學(xué)發(fā)病機制進行初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)歐洲S1 的HS 指南的診斷標準[5]：①病史：每6 個月超過2 次以上反復(fù)發(fā)作的疼痛性或者化膿性皮膚損害；②皮損：臨床出現(xiàn)結(jié)節(jié)（炎癥性/非炎癥性）、竇道（炎癥性/非炎癥性）、膿腫、瘢痕；③部位：皮損主要累及腋窩、腹股溝、會陰部位和女性的乳房下。收集的HS 患者，對臨床癥狀不典型患者，行組織病理檢查以明確。

本研究收集2015～2017年在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科就診的52 例HS 患者為研究對象。其中，男性24 例，女性28 例；年齡10 ～46 歲，平均（22.25±10.50）歲；發(fā)病年齡10 ～42 歲，平均（23.50±8.04）歲；病程6 個月～20年，平均（27.21± 33.84）個月；其中1 例有家族史。

1.2 方法

設(shè)計流行病學(xué)調(diào)查表格，收集患者姓名、性別、年齡、發(fā)病年齡、發(fā)病部位、皮損特點、伴發(fā)疾病以及治療經(jīng)過等信息，并進行整理分析。

受試者知情同意的情況下，抽取外周血2 ml，利用QIAamp DNA 試劑盒（德國QIAGEN 公司）提取DNA。Primer 3 軟件設(shè)計NCSTN，PSENEN和PSEN13 個基因的外顯子和啟動子區(qū)引物。PCR 擴增、產(chǎn)物純化后在ABI PRISM ? 3730 測序儀進行測序。使用Phred-Phrap-Consed 軟件包Version 12.0 進行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 11.5 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以率（%）表示。突變位點序列采用Chromas 軟件進行分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征及治療效果

患者臨床特征見表1。根據(jù)患者皮損部位、類型及嚴重程度不同，采用不同的治療方法：46 例患者采用藥物治療（內(nèi)服及外用），包括抗生素抗感染、維甲酸類藥物抗增生、中藥調(diào)節(jié)免疫、小劑量激素抗炎和營養(yǎng)支持治療；6 例患者接受手術(shù)治療。同一患者根據(jù)皮疹嚴重程度先后采用幾種治療方法（見表2）?；颊忒煶虨? 周～6 個月不等。治療后發(fā)現(xiàn)46 例（88.46%）患者獲得較好的療效，6 例（11.54%）患者療效較差。

表1 患者臨床特征

表2 不同治療方法及藥物

2.2 基因突變檢測結(jié)果

51 例散發(fā)的HS 和1 例家族性的HS 中，對NCSTN、PSENEN和PSEN13 個基因的外顯子、和外顯子與內(nèi)含子交界處進行測序，均未發(fā)現(xiàn)功能性突變位點。

3 討論

HS 是發(fā)生在毛囊和皮脂腺的慢性炎癥性的皮膚病，少數(shù)患者可伴發(fā)其他系統(tǒng)性疾病。其臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，需要與其他疾病進行鑒別。①毛囊炎、癤腫等細菌感染性疾?。褐饕云つw出現(xiàn)大小不等的炎性丘疹、膿皰為主，嚴重時可出現(xiàn)硬結(jié)、破潰及流膿，一般很少出現(xiàn)瘢痕。而HS 的發(fā)病部位以大汗腺分布部位如腋下、腹股溝和乳房下為主，臨床以結(jié)節(jié)、竇道和瘢痕為主。②潰瘍性皮膚結(jié)核：是由結(jié)核桿菌引起的慢性皮膚病，一般好發(fā)于下肢，初起為小丘疹，此后發(fā)展為一群小潰瘍，很快融合成大潰瘍，邊緣不規(guī)則呈潛行性，基底部可見肉芽組織生長，組織病理有助于診斷。③腹股溝肉芽腫：好發(fā)于腹股溝、生殖器以及肛門部位，是肉芽腫莢膜桿菌引起的一種性傳播疾病，其潰瘍一般為無痛性淺表性，境界清楚、邊緣卷起，基底可見牛肉紅樣的肉芽組織，易出血，可伴有腹股溝淋巴結(jié)腫大。病理可發(fā)現(xiàn)杜諾凡小體。根據(jù)患者有無冶游史，以及典型的臨床表現(xiàn)可以鑒別，必要時行組織病理。④聚合型痤瘡：好發(fā)于面部、背部及胸部等皮脂腺部位，臨床表現(xiàn)為粉刺、丘疹及膿皰，嚴重時可有瘢痕形成，青年人好發(fā)。根據(jù)典型的發(fā)病部位和臨床表現(xiàn)可以與HS 鑒別。本研究中收集的患者根據(jù)發(fā)病部位、皮損特點、個人史以及部分患者的病理表現(xiàn)可以排除上述疾病。HS 嚴重影響美觀，給患者帶來嚴重的身心負擔。國外學(xué)者先后根據(jù)其發(fā)病部位、皮損類型以及嚴重程度，給出不同的臨床分型方法，但是臨床上以HURLEY 分型最為常用，但是該方法相對比較簡單。隨著學(xué)者們對HS 臨床表現(xiàn)差異性的認識越來越全面，2015年HESSEL 提出更為全面和實用的分型方法，他將HS 分為經(jīng)典型（即腋窩-乳房型）、摩擦癤腫型、瘢痕-毛囊炎型、聚合型、綜合型和異位類型[6]。綜合型是指除皮損外，患者可伴有其他的疾病，異位型是指大部分皮損以面部為主。本研究收集的52 例患者中，以經(jīng)典型和聚合型為主，共占78.85%；而摩擦癤腫型和瘢痕-毛囊炎型較為少見；未見患者合并其他系統(tǒng)性疾病，因此無綜合型和異位類型患者。而國內(nèi)外學(xué)者先后有多篇報道發(fā)現(xiàn)HS 可伴發(fā)惡性腫瘤、炎癥性腸病以及貧血等，因此綜合型也不在少數(shù)。

關(guān)于HS 的治療，目前的藥物抗感染、抗炎、抗增生等雖然在短期內(nèi)獲得較好的治療效果，但是復(fù)發(fā)的概率仍然很高。近年，大量的國外文獻報道生物制劑，如阿達木單抗和英夫利昔單抗這2 種不同的抗TNF-α 單克隆抗體可以有效治療嚴重的HS 以及改善患者的生活質(zhì)量[7-8]。但是由于價格昂貴，國內(nèi)患者使用該類藥物治療HS 的患者極少，本研究未發(fā)現(xiàn)患者使用此類藥物治療，因此無數(shù)據(jù)可供參考。此外，秋水仙堿等抑制中性粒細胞趨化的藥物也對本病有一定療效[9]。對皮損較為嚴重的HS，近年來光動力治療也是一種可供選擇的治療手段[10]，但是發(fā)展最快的治療手段為外科手術(shù)治療。有大量數(shù)據(jù)表明，手術(shù)治療HS 可獲得較為持久的療效，手術(shù)的方法也在日新月異，創(chuàng)傷逐漸減小，如切開引流術(shù)、局限性切除縫合術(shù)及皮膚移植術(shù)[11]。對急性期，可用去頂開創(chuàng)術(shù)；對病變嚴重，皮損持久的患者，可使用根治性切除術(shù)，但是該方法有待于更多的臨床實踐去進一步證明。本研究中，發(fā)現(xiàn)常規(guī)的治療手段在大部分患者中可獲得較好的療效，由于部分患者還在隨訪之中，因此，遠期療效有待于進一步證實。必要時，如患者經(jīng)濟條件許可，可建議使用生物制劑觀察效果，以尋求更多的治療手段為患者減輕痛苦。

HS 的發(fā)病機制包括：①遺傳因素。HS 發(fā)病具有一定的遺傳因素，部分HS 呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳。本課題組在2006年將家族性化膿性汗腺炎的致病基因定位在1 號染色體上，2010年WANG 等[4]發(fā)現(xiàn)，部分家族性化膿性汗腺炎的發(fā)病是由于編碼γ-分泌酶不同亞單位的基因發(fā)生功能缺失突變引起的，包括PSEN1、PSENEN和NCSTN基因。該基因突變使得Notch 信號通路被破壞，降低絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶1（MAPK phosphatase-1）的活性從而導(dǎo)致炎癥發(fā)生；②免疫因素。HS 可合并炎癥性腸病（如Crohn's ?。⒓怪P(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)由TLR（Toll-like receptor）介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)可活化固有免疫細胞，促進炎癥的產(chǎn)生。其中TNF-α 是導(dǎo)致TLR 激活的主要參與者，在HS 患者病灶部位及周圍皮膚發(fā)現(xiàn)TNF-α 過表達，表達量與HS 病情嚴重程度呈正相關(guān)[12]；③其他因素。包括細菌感染、吸煙與肥胖等。其中，遺傳因素是目前研究的熱點。本研究在1 例家族性的HS 中未發(fā)現(xiàn)上述3 個致病基因突變，結(jié)合國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)染色體6q25.1 ～25.5 和9p12 ～13.11 區(qū)域也可能存在HS 致病基因，說明家族性HS 存在著較大的遺傳異質(zhì)性。對散發(fā)HS 的分子發(fā)病機制，目前為止還沒有學(xué)者進行系統(tǒng)的研究。在本研究中，出于對HS 自發(fā)突變的考慮，對51 例散發(fā)的HS 進行NCSTN、PSENEN和PSEN1基因突變檢測，同樣未發(fā)現(xiàn)任何突變位點，說明散發(fā)性的HS 的遺傳學(xué)發(fā)病機制更為復(fù)雜。鑒于目前分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、分子遺傳學(xué)的發(fā)展日新月異，使得采用合適的手段對散發(fā)的HS 進行遺傳學(xué)發(fā)病機制的研究成為可能。本研究小組下一步擬利用GSA 芯片技術(shù)對散發(fā)的HS 患者和其父母組成的trios 進行系統(tǒng)的遺傳學(xué)分析，以期能夠發(fā)現(xiàn)散發(fā)型HS 的分子發(fā)病機制，為患者提供更為準確的診斷，為發(fā)現(xiàn)更為有效的治療手段提供一定的基礎(chǔ)。