兒童抗NMDAR腦炎的診治研究進(jìn)展

陳星月 洪思琦

[摘要] 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎是兒童最常見的自身免疫性腦炎之一，具有潛在的致死性。近年來，關(guān)于此病的報(bào)道逐漸增多，并提出早期給予免疫治療可改善預(yù)后。由于兒童抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)有其非典型性，故早期識別、診斷及治療尤為重要。本文根據(jù)最新的研究，就兒童抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，免疫治療及預(yù)后作一綜述，以期為醫(yī)生及研究者們提供參考。

[關(guān)鍵詞] 抗NMDAR抗體;兒童腦炎;免疫治療;預(yù)后

[中圖分類號] R742.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）07-0159-06

[Abstract] Anti N-methyl-D-aspartate receptor（Anti-NMDAR） encephalitis is one of the most common autoimmune encephalitis in children. It may cause death. In recent years， an increasing number of the anti-NMDAR encephalitis cases have been reported， and it is suggested that early immunotherapy can get better prognosis. As the clinical manifestations of children with anti-NMDAR encephalitis are atypical， so early diagnosis and early treatment are particularly important. In this paper， the clinical symptoms， laboratory examinations， immunotherapy and prognosis of children with anti-NMDAR encephalitis are reviewed in order to provide reference for doctors and researchers.

[Key words] Anti-NMDAR antibodies;Pediatric encephalitis;Immunotherapy;Prognosis

自身免疫性腦炎是一種由于免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一些抗體，與神經(jīng)元細(xì)胞表面或突觸蛋白相互作用而導(dǎo)致的疾病。它是一種逐漸發(fā)展的多階段疾病[1]，隨病情進(jìn)展可表現(xiàn)為精神行為異常、不自主運(yùn)動(dòng)、癲癇、認(rèn)知障礙、睡眠障礙甚至中樞通氣不足等。其中，抗NMDAR腦炎是由抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，在近年被報(bào)道其發(fā)病率有上升趨勢[2]。

2005年，全球首次報(bào)道了自身免疫性腦炎，他們發(fā)現(xiàn)患有生殖細(xì)胞腫瘤（主要是卵巢畸胎瘤）的患者更易罹患一種特殊類型的腦炎，并提出這種腦炎癥狀嚴(yán)重，具有潛在的致死性。2007年，有學(xué)者在伴發(fā)有卵巢腫瘤患者的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了有NMDAR的表達(dá)，并產(chǎn)生針對NMDAR的特異性抗體。由于各種原因?qū)е卵X屏障通透性增加，特異性抗體便可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，激活針對神經(jīng)組織的自身免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

而對于不伴腫瘤的抗NMDAR腦炎患者，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要有以下幾種推測。在Dulcey等對伴壞死的成熟型卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎的個(gè)案報(bào)道中，猜想許多患者不能發(fā)現(xiàn)腫瘤可能與免疫反應(yīng)導(dǎo)致的免疫清除有關(guān)[3-4]。Irani等[5]的研究也支持這一觀點(diǎn)，并提出也有可能是因?yàn)槟[瘤隱匿而未能被影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)。還有學(xué)者認(rèn)為，不伴腫瘤的NMDAR腦炎的發(fā)生與感染病毒（如單純皰疹病毒）之后引起的抗原暴露和免疫耐受破壞，從而引起自身免疫反應(yīng)，產(chǎn)生抗NMDAR抗體，進(jìn)而引起一系列的癥狀。

據(jù)報(bào)道，抗NMDAR腦炎是導(dǎo)致兒童及青少年自身免疫性腦炎最主要的原因[3]。在Titulaer等學(xué)者的大樣本研究中，有37%抗NMDAR腦炎患者小于18歲[4]。近年有文獻(xiàn)報(bào)道，兒童患者的數(shù)量越來越多[5]。對于兒童患者這一特殊群體，尤其是12歲以下的兒童，常表現(xiàn)為非典型臨床表現(xiàn)，如易興奮、有攻擊性、進(jìn)行性言語障礙、行為障礙等[3，4]，易被忽略。因此，對抗NMDAR腦炎患兒而言，進(jìn)行早期的識別、診斷、治療尤為重要。本文就國內(nèi)外關(guān)于兒童抗NMDAR腦炎的診治研究進(jìn)展作一綜述。

1 診斷

1.1抗NMDAR腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

2016年2月，Graus等[6]專家于Lancet Neurol發(fā)表了自身免疫性腦炎診斷路徑指南，該指南將抗NMDAR腦炎單獨(dú)列出，為此病的早期診斷提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（1）同時(shí)滿足以下三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可診斷（表1）。（2）當(dāng)有以上3組癥狀，并同時(shí)伴有畸胎瘤時(shí)也可進(jìn)行抗NMDAR腦炎的診斷。（3）合理排除其他疾病后，在6組癥狀中至少滿足1組，以及血和腦脊液中抗NMDAR抗體陽性也可確診。若只能得到血清學(xué)檢測結(jié)果，則應(yīng)進(jìn)行其他檢測方法加以驗(yàn)證（如神經(jīng)組織活檢、細(xì)胞表面抗體檢測及免疫組化等）。

值得注意的是，12歲以下兒童的早期臨床表現(xiàn)與青少年和成人有很大不同[3，4，7]，大多數(shù)成人和年長兒以精神癥狀為首發(fā)，如焦慮、偏執(zhí)、視幻覺等，而小年齡兒童更常以行為改變、易興奮、有攻擊性、進(jìn)行性言語障礙或癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀[8]。同時(shí)，相比成人，兒童也更少伴發(fā)腫瘤及更少出現(xiàn)中樞性低通氣[3，9]。

1.2 輔助檢查

1.2.1 腦脊液? 腦脊液一般檢查提示為非特異性炎癥反應(yīng)（如中度淋巴細(xì)胞增多、蛋白輕度增高或正常），但絕大多數(shù)抗NMDAR腦炎患者腦脊液中可檢測出相關(guān)抗體[10，11]。Titulaer等[4]的大樣本研究顯示，確診為抗NMDAR腦炎患者腦脊液中抗NMDAR抗體的檢出率為100%，平行檢測這些患者血清中抗NMDAR抗體的檢出率為85%，表明檢測腦脊液中抗NMDAR抗體比檢測血清中抗NMDAR抗體有更高的靈敏度。Gresaarribas等[12]的研究也得出同樣的結(jié)論，提出只做血清抗NMDAR抗體的檢測會使部分患者（13%）漏診，延誤診治，影響預(yù)后。

目前抗體檢測主要采用間接免疫熒光法（indirect immunofluorescence test，IFT）。根據(jù)抗原底物分為基于細(xì)胞底物的實(shí)驗(yàn)（cell based assay，CBA）與基于組織底物的實(shí)驗(yàn)（TBA）兩種。CBA采用表達(dá)神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原的轉(zhuǎn)染細(xì)胞，TBA采用動(dòng)物的腦組織切片為抗原底物。兩者的特異度和敏感度目前無較大差異[12，13]。

抗NMDAR抗體檢測約需1 d左右可得到結(jié)果。但我國大多數(shù)醫(yī)院尚無自身抗體檢測條件，具有抗NMDAR抗體檢測資質(zhì)的機(jī)構(gòu)并不多，往往送檢標(biāo)本過程需較長時(shí)間。而等待抗體檢測結(jié)果可能會延遲治療，影響預(yù)后。

1.2.2 腦電圖（electroencephalo-graph，EEG）? ? 抗NMDAR腦炎患兒的EEG改變常為非特異性[14]。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，若腦電圖出現(xiàn)極度δ刷，可幫助早期識別可能的抗NMDAR腦炎。Schmitt等[15]對23例成人和14歲以上的女性抗NMDAR腦炎患者的腦電圖研究中發(fā)現(xiàn)接近1/3患者腦電圖出現(xiàn)極度δ刷（extreme delta brush，EDB），認(rèn)為可能是本病腦電圖的特異性改變，對疾病預(yù)后及嚴(yán)重程度有預(yù)示作用。EDB多見于使用苯巴比妥類藥物或苯二氮■類藥物患者中，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但研究表明[15]，EDB可單獨(dú)出現(xiàn)，與藥物使用關(guān)系不大。此研究中有患者初始血清抗NMDAR抗體陰性，但EEG提示有EDB，后該患者多次復(fù)查腦脊液及血清抗NMDAR抗體均呈陽性，故研究者提出在臨床診斷困難時(shí)，EDB的出現(xiàn)提示應(yīng)考慮抗NMDAR腦炎的可能。但有學(xué)者對兒童抗NMDAR腦炎EEG進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患兒的EEG在NREM期出現(xiàn)大量α和θ頻段節(jié)律，提出NREM期α和θ頻段節(jié)律是兒童抗NMDAR腦炎較具特征性的EEG改變。在此基礎(chǔ)上，高鑫等[16]對2012年5月～2015年1月北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科神經(jīng)病房確診的28例抗NMDAR腦炎患兒EEG進(jìn)行回顧性分析，提出NREM期出現(xiàn)α及θ頻段節(jié)律較具特征性，而δ刷少見且判別易受藥物性快波的干擾。因此，兒童抗NMDAR腦炎NREM期出現(xiàn)α及θ頻段節(jié)律及可能出現(xiàn)的極度δ刷較具特征性，可為本病的早期診斷和治療提供參考。并且，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[17]，出現(xiàn)EDB的患者在積極接受免疫后，腦電圖也在逐漸改善，提示EDB可能與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。

1.2.3 頭顱影像學(xué)? 抗NMDAR腦炎患者頭顱影像學(xué)檢查可能提示有異常。目前抗NMDAR腦炎的影像診斷多以常規(guī)的MRI為主，主要表現(xiàn)為T2序列及FLAIR序列的異常高信號，病變以腦白質(zhì)為主，累及部位包括海馬、小腦、大腦皮質(zhì)、額葉、島葉、基底核、腦干、脊髓（少見）等。除海馬為彌漫性病變外，其余均為斑片狀或“腦回狀”病灶，有反復(fù)癲癇發(fā)作者可有明顯腦水腫表現(xiàn)。而腦PET或SPECT成像則顯示非特異性不同腦區(qū)域的高代謝或低代謝[18]。但抗NMDAR患者頭顱影像學(xué)改變往往無特異性，且大多數(shù)無異常發(fā)現(xiàn)。在一項(xiàng)包括了180例兒童患者的577例抗NMDAR腦炎患者的研究中[3]，約有1/3的患者檢查異常，臺灣地區(qū)及重慶地區(qū)的研究也與此結(jié)果類似[18]。同時(shí)，一些小樣本兒童抗NMDAR腦炎的研究結(jié)果顯示，兒童與成人的頭顱MRI改變相似[19-21]。

1.2.4 其他? 國外還有研究者對部分抗NMDAR腦炎患兒進(jìn)行了腦組織活檢，發(fā)現(xiàn)其顯示為正常組織或非特異性炎癥改變（腦實(shí)質(zhì)內(nèi)非特異性散在 T 細(xì)胞浸潤和血管周圍形成 B 細(xì)胞套）[22-24]。而國內(nèi)未見關(guān)于腦組織活檢方面在該病中的研究報(bào)道。由于腦組織活檢操作的有創(chuàng)性，及診斷價(jià)值尚不十分明確，故其不作為常規(guī)檢查手段及診斷依據(jù)。

2 治療

兒童抗NMDAR腦炎為自身免疫性疾病，在治療方案上主要采取免疫治療。同時(shí)，對合并腫瘤者進(jìn)行腫瘤切除等治療，有癲癇發(fā)作及精神癥狀者予以對癥治療，以及聯(lián)合其他支持、康復(fù)治療[9]。

2.1免疫治療

抗NMDAR腦炎的免疫治療包括一線治療（糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換）、二線治療（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺）、長程免疫治療（嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤）。

在免疫治療的類型及療程的抉擇上，Titulaer等[4]的研究提示具體的方案選擇取決于患兒的臨床癥狀，而非相應(yīng)抗體的滴度。我國目前抗NMDAR腦炎的免疫治療程序[25]為：（1）伴有腫瘤者：切除腫瘤，并使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療+靜脈應(yīng)用丙種球蛋白（IVIG）或者糖皮質(zhì)激素沖擊治療+血漿置換。若效果良好，則激素改為口服并逐漸減停，并且每年進(jìn)行腫瘤排查。（2）不伴有腫瘤者：采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療+IVIG或者糖皮質(zhì)激素沖擊治療+血漿置換。若效果良好，處理同伴發(fā)腫瘤者，并可酌情進(jìn)行長程免疫治療。對于效果差或無效者（伴或不伴腫瘤），則酌情重復(fù)一線免疫治療，也可啟動(dòng)二線免疫治療。若二線免疫治療有效，則后可口服激素并逐漸減停，同時(shí)進(jìn)行長程免疫治療，并每年排查腫瘤;若經(jīng)二線免疫治療后仍效果差或無效，則可嘗試其他免疫治療方法，并進(jìn)行長程免疫治療、腫瘤排查等。

2.1.1 一線治療? 目前一線治療主要包括靜脈應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療（甲潑尼龍）、IVIG、血漿置換或以上三種方法聯(lián)合應(yīng)用[11，26]。糖皮質(zhì)激素可通過經(jīng)典的直接和間接基因調(diào)控作用，即通過其與糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）的結(jié)合，通過不同的途徑抑制炎癥基因的表達(dá)，來達(dá)到快速、強(qiáng)大及非特異性的抗炎作用;當(dāng)大劑量使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，又能通過非受體依賴機(jī)制，即通過改變細(xì)胞膜理化性質(zhì)及膜相關(guān)蛋白的活性，導(dǎo)致離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)異常，進(jìn)而抑制漿細(xì)胞和抗體生成，發(fā)揮快速抑制免疫的作用，有利于阻止病情的急性惡化。作為一線治療用藥的丙種球蛋白，同樣具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用。丙種球蛋白制劑是從成千上萬獻(xiàn)血者的血漿中提取出來的，它含有免疫抗體（獻(xiàn)血者的特異性抗體）和生理性的自身抗體，可起到抗炎及抑制免疫系統(tǒng)過度反應(yīng)的作用。而血漿置換則可通過減少或去除血漿中的病理性成分（抗NMDAR抗體）、改善或恢復(fù)患者的體液和細(xì)胞免疫功能達(dá)到改善癥狀及治療疾病的目的[27-29]。

根據(jù)2017中國自身免疫性腦炎診治專家共識（后簡稱專家共識）[25]，靜脈應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療方法為：連續(xù)3 d甲潑尼龍1 g/d，再連續(xù)3d甲潑尼龍0.5 g/d;后減量為甲潑尼龍（40～80）mg/d靜脈滴注2周，或者改為口服醋酸波尼松1 mg/（kg·d）2周，或者口服甲潑尼龍0.8 mg/（kg·d）2周;之后醋酸潑尼松每2周減量5 mg（甲潑尼龍則每2周減量4 mg），直至減停。國外學(xué)者更傾向于連續(xù)5 d甲潑尼龍1 g/d和免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）聯(lián)合應(yīng)用[22]。應(yīng)用激素期間，為防止消化道潰瘍、出血等的發(fā)生，則應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用胃粘膜保護(hù)劑，口服激素應(yīng)在飯后服用[30]，長期使用激素者可加用鈣劑拮抗激素副作用。

IVIG的使用方法：按體重2 g/kg靜脈輸注丙種球蛋白，分3～5 d輸畢。對于重癥患者可每2～4周重復(fù)使用IVIG，并建議與激素聯(lián)用。在丙種球蛋白輸注過程中，應(yīng)控制輸注速度，監(jiān)測有無過敏反應(yīng)及血栓發(fā)生，隨訪血糖、肝腎功等。

對無法使用IVIG治療的患兒，可考慮血漿置換治療。在靜脈注射免疫球蛋白之后不宜立即進(jìn)行血漿置換。由于血漿置換要求患者較好的配合度，對于不能合作或不自主運(yùn)動(dòng)較多的兒童，其應(yīng)用相對困難。并且對于腦脊液抗NMDAR抗體陽性而血清抗NMDAR抗體陰性的患者，血漿置換的療法有待考證。

2.1.2 二線治療? 若一線治療4周內(nèi)無效，可啟動(dòng)二線治療[4]。Dalmau等[22]也提出較為積極的治療策略，即若患兒10 d后癥狀無改善，則轉(zhuǎn)向二線治療。

二線治療用藥包括利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺的靶向細(xì)胞療法[30]。利妥昔單抗可選擇性靶向性殺傷B細(xì)胞，減少自身抗體，從而阻斷自身免疫反應(yīng)的啟動(dòng)或加重;而環(huán)磷酰胺對T細(xì)胞、B細(xì)胞均有影響，尤其對B細(xì)胞毒性更大，從而達(dá)到免疫抑制的作用。其具體方案為：首劑推薦使用利妥昔單抗 375 mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺750 mg/m2靜脈滴注。其后利妥昔單抗每周給藥1次，根據(jù)外周血CD20陽性的B細(xì)胞水平，共給藥3～4次，直至清除外周血CD20細(xì)胞為止。環(huán)磷酰胺則每月給藥1次，直至病情緩解后停用。在利妥昔單抗輸注期間，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測EEG及血壓（利妥昔單抗有致暫時(shí)性低血壓風(fēng)險(xiǎn)），以及密切注意有無肺部事件的發(fā)生。另外，甲氨蝶呤聯(lián)合阿倫單抗（一種與CD52作用的單克隆抗體）也可通過影響記憶B細(xì)胞和T細(xì)胞而改善預(yù)后。

2.1.3 長程免疫治療? 長程免疫治療主要用于復(fù)發(fā)或預(yù)防復(fù)發(fā)，其用藥主要包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等口服免疫抑制劑。對于復(fù)發(fā)病例、一線免疫治療不佳的難治性病例或不合并腫瘤的重癥抗NMDAR腦炎患兒，可考慮應(yīng)用嗎替麥考酚酯，口服劑量為1～2 g/d，至少服用1年。硫唑嘌呤主要用于預(yù)防復(fù)發(fā)，口服劑量0.1 g/d，至少使用1年[9]。

2.2腫瘤切除

相對于成人，兒童更少伴發(fā)腫瘤。卵巢畸胎瘤是目前唯一明確與抗NMDAR腦炎相關(guān)的腫瘤[3]。有研究顯示[31]，在成人女性抗NMDAR腦炎患者中，有56%病例伴有卵巢畸胎瘤;18歲以下抗NMDAR腦炎女性患兒中，有31%患者伴有卵巢畸胎瘤，而14歲以下抗NMDAR腦炎女性患兒中，僅9%伴有卵巢畸胎瘤。對于伴發(fā)卵巢畸胎瘤的患兒，治療原則是盡快手術(shù)切除腫瘤[30，32]。有學(xué)者建議[18]，因腫瘤導(dǎo)致的抗NMDAR腦炎是可早期篩查的，故對于12歲以上有復(fù)發(fā)卵巢畸胎瘤風(fēng)險(xiǎn)的患兒，應(yīng)每半年進(jìn)行一次腫瘤篩查，持續(xù)4年。

2.3其他治療

12歲以下的抗NMDAR腦炎患兒近1/3有癲癇發(fā)作[4]。對于癲癇發(fā)作的患兒應(yīng)予以控制癲癇發(fā)作的措施，但抗NMDAR腦炎患兒對于抗癲癇藥物的反應(yīng)較差，故可選用廣譜抗癲癇藥物（苯二氮卓類、丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪）。對于癲癇持續(xù)狀態(tài)的患兒，立即給予地西泮靜脈推注或咪達(dá)唑侖肌肉注射及時(shí)終止。當(dāng)患兒出現(xiàn)精神癥狀，并有不穩(wěn)定情緒、沖動(dòng)、傷人或自傷行為時(shí)，鎮(zhèn)靜同時(shí)應(yīng)適當(dāng)予以抗精神藥物治療，可選用奧氮平、氯硝西泮、丙戊酸鈉、氟哌啶醇和喹硫平等藥?？咕袼幬镉胁煌潭鹊母弊饔茫?dāng)免疫治療起效后應(yīng)及時(shí)減停[33]。對于發(fā)生中樞性通氣不足患兒，應(yīng)進(jìn)行呼吸機(jī)輔助通氣，同時(shí)24 h重癥監(jiān)護(hù)，維持生命體征。對于無法自行進(jìn)食的患兒，應(yīng)留置胃管，并每日給予合理的能量攝入。有文獻(xiàn)報(bào)道，鞘內(nèi)注射甲氨喋呤及地塞米松對于嚴(yán)重抗NMDAR腦炎患者可能是一種有用的輔助治療方法[34]，但仍需進(jìn)一步的研究幫助闡明鞘內(nèi)注射甲氨喋呤的效用及其作用機(jī)制。

3 預(yù)后

與成人抗NMDAR腦炎患者相比，兒童患者的起病時(shí)間及治療后的恢復(fù)期都稍短些，而預(yù)后結(jié)果則相似[4]，國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示[3，4，11]，約70%～80%抗NMDAR腦炎患兒經(jīng)合理的治療及康復(fù)訓(xùn)練后能達(dá)到功能基本恢復(fù)，但仍有5%嚴(yán)重病例死亡。若早期激素、IVIG及血漿置換治療、環(huán)磷酰胺序貫治療等，預(yù)后可能會更好[5，30，35-38]。腦脊液和血清中抗體滴度高低及伴有惡性腫瘤也與預(yù)后相關(guān)[14，39-41]，抗體滴度越高或伴有惡性腫瘤，提示預(yù)后越差，抗體滴度的變化也與病情的復(fù)發(fā)有相關(guān)性。并且，國內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頭顱MRI異?；純旱那膀?qū)感染比例、意識障礙發(fā)生率、病情反復(fù)的幾率等均較頭顱MRI正常的患兒高，故起病情相對較重[40]，可能對預(yù)后不良有影響。對于神經(jīng)功能受損的患兒，早期給予神經(jīng)功能康復(fù)及心理咨詢可對預(yù)后有改善[41]。

抗NMDAR腦炎是最常見的自身免疫性腦炎之一，不同年齡段患兒早期臨床表現(xiàn)不一，其早期診斷及進(jìn)行早期治療仍存在一定難度。既往體健的兒童急性或亞急性出現(xiàn)精神癥狀、癲癇發(fā)作、認(rèn)知認(rèn)知障礙、睡眠障礙時(shí)應(yīng)高度警惕抗NMDAR腦炎的可能[33]，臨床醫(yī)師需盡快完善相關(guān)輔助檢查以早期明確診斷，并積極進(jìn)行免疫治療等?？筃MDAR腦炎的恢復(fù)是一個(gè)緩慢的過程，需要數(shù)月乃至數(shù)年的康復(fù)訓(xùn)練、語言訓(xùn)練、物理治療等。早期診斷、早期治療以及對重癥患兒的監(jiān)護(hù)，是患兒的神經(jīng)功能恢復(fù)及獲得良好預(yù)后的關(guān)鍵。