夏天衛(wèi) 周國威 姚晨 張超 沈計榮

摘要：石斛治痹功用古而有之，然金元以后歷代醫(yī)家多用其滋陰清熱之效，而目前中藥材市場石斛品種繁多、良莠不齊，導致現(xiàn)今醫(yī)家對石斛治痹之效很是忽略。本文以時間為經(jīng)、著作為緯，梳理古今醫(yī)家對石斛治痹作用的認識及演變，闡述其藥理作用（抗氧化與抗衰老、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等）與臨床應用研究進展，分析存在的問題及原因，以重彰石斛治痹之功。

關鍵詞：石斛;痹證;藥理;臨床;綜述

中圖分類號：R285? ? 文獻標識碼：A? ? 文章編號：1005-5304（2019）04-0136-05

痹證是因經(jīng)絡痹阻，肢體筋骨、肌肉、關節(jié)等多處發(fā)生疼痛、重著、酸楚、麻木，或關節(jié)屈伸不利、僵硬、腫大、變形等為主要表現(xiàn)的一類疾病[1]。相當于現(xiàn)代醫(yī)學骨性關節(jié)炎（OA）、類風濕關節(jié)炎（RA）、強直性脊柱炎等病。OA在中老年人群的發(fā)病率達40%～80%，致殘率大于50%[2]。RA以30～50歲為發(fā)病高峰，我國患病率約為0.42%[3]。目前痹證患者眾多，耗費醫(yī)療資源巨大，全球10%的醫(yī)療行為與OA相關[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學對其尚無有效的根治手段，藥物治療不良反應較大，部分藥物甚至具有依賴性[4-5]，而運用中醫(yī)藥治療痹證具有一定的優(yōu)勢。

石斛又稱金釵、杜蘭、林蘭、千年潤，為蘭科植物鼓槌石斛、流蘇石斛、金釵石斛或其多種同屬植物的莖[6]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》[7]即載石斛有治痹之效，諸多后世文獻亦可窺其蹤。然迨至今日，諸多臨床工作者對石斛的認識基本停留在滋養(yǎng)脾胃、滋陰清熱、明目除障等補益功效上，常忽視其除痹之用。趙延紅[8]對《神農(nóng)本草經(jīng)》77味治療痹證的藥物統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，當下少有選用石斛治痹的醫(yī)家。不少學者對此很是扼腕[8-9]?，F(xiàn)綜述古人對石斛除痹的認知演變與現(xiàn)代藥理的研究成果，并分析相關問題，以期重彰石斛除痹之功。

1? 古代醫(yī)家對石斛治痹作用的認識及演變

1.1? 漢唐及之前，石斛“最以補虛，療腳膝”

石斛首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，記石斛可“補五臟虛勞羸瘦，強陰”，“主治傷中，除痹”?！睹t(yī)別錄》[10]補充石斛亦可“平胃氣，長肌肉，逐皮膚，瀉熱疿氣，腳膝疼痛冷瘦弱”。陶弘景則綜其二者，于《本草經(jīng)集注》[11]歸納為“世方最以補虛，療腳膝”?？梢?，當時醫(yī)家多用石斛補五臟虛損、療腰膝等處痹證。漢唐及之前的方劑中亦可推見此認識。東晉葛洪《肘后備急方》[12]用孔公孽二斤、石斛五兩治療風毒腳弱痹滿上氣。苗婷婷[13]分析唐朝三大方劑學著作（《千金方》《千金翼方》《外臺秘要》）中石斛方的用法時發(fā)現(xiàn)，16首石斛方中治療虛損及腰腳膝痹證者達13首，其中治療虛勞9首、腰腳膝痹證4首。

1.2? 兩宋、金元時期，補虛療痹為圭臬，繼承之中見發(fā)展

兩宋、金元時期，隨著科技文化的發(fā)展，本草學、方劑學著作涌現(xiàn)。然當時醫(yī)家對石斛的應用仍以《本經(jīng)》《名醫(yī)別錄》等漢唐前經(jīng)典著作為圭臬，如《日華子本草》[14]記石斛可“治虛損劣弱，壯筋骨，暖水臟，輕身益智，平胃氣，逐虛邪”。石斛的作用機理理論亦得到了發(fā)展，如朱丹溪言“石斛君壯腎”，李東垣論“石斛平胃氣而補腎虛，更醫(yī)腳弱。金釵石斛，解使元陽壯，腰疼膝痛并皆驅(qū)”，均認為石斛可壯腎療痹。繼承中亦有突破，如寇宗奭[15]《本草衍義》補充到“真石斛，治胃中虛熱有功”。《圣濟總錄》[16]記載了石斛五官科的應用，至金元時期，隨著石斛夜光丸等著名眼科方劑的涌現(xiàn)，明目除障漸成為石斛的重要功用。

1.3? 明以后，石斛治痹之功解釋多元，但漸退出主流

明代中醫(yī)藥學進一步發(fā)展，“理法方藥”被更多地論及，石斛治痹功用得到了多元解釋。倪朱謨[17]取類比象，觀石斛“不藉水土（王紹先稿），緣石而生，色黃味澀，叢生盤結(jié)，亦若筋膜之聚絡骨節(jié)也”，解其可“壯筋骨，健腳膝，厚腸胃，主傷中疲弱，五臟虛損，內(nèi)絕不足，肌肉羸瘦諸證”之緣由?？娤Ｓ篬18]從“經(jīng)”入手，認為“石斛稟土中沖陽之氣……氣薄味厚，陽中陰也。入足陽明，足少陰，亦入手少陰……主除痹逐肌膚邪熱痱氣，腳膝疼冷痹弱者，兼能除脾胃二經(jīng)之濕故也”，認為其可在補虛之外，除脾胃二經(jīng)之濕以治痹證。但是，當時醫(yī)家更多關注石斛滋陰退虛熱之功，代表者如張景岳，其著作《景岳全書》[19]多選石斛治療火熱諸病，方如抽薪飲、安胃飲等，再李中梓《本草征要》[20]強調(diào)“石斛清胃生肌，逐皮膚虛熱”。此外，石斛的應用范圍也得到了進一步擴展，李時珍《本草綱目》[21]錄石斛有解毒癰疽之功效，可治“癰疽排膿內(nèi)塞”，啟示后人將石斛運用至外科中，顧步湯[22]、四神煎等均以石斛為主藥。可見，石斛的藥性藥理學說不斷豐富，但其療痹之功漸退出主流，其滋陰除熱、解毒排膿的作用更為明代醫(yī)家所重視。

1.4? 清至民國時期，療痹機制研究深入

清代以后，溫病學派大興，醫(yī)家對石斛滋陰清熱、養(yǎng)陰生津功效的重視達到了新的高度。苗婷婷[13]在清朝文獻收錄的53首石斛方中發(fā)現(xiàn)，用于溫病者達到36%，而唐宋金元時代用于溫病者卻寥寥無幾。但清朝并不乏深入探究石斛除痹效用的醫(yī)家，譬如不滿當時醫(yī)家“不探其原，只言其治”風氣的張志聰及其弟子高世栻，其著作《本草崇原》[23]言石斛為“《本經(jīng)》上品，多主除痹，不曰風寒濕，而但曰痹者，乃五臟外合之痹也……故除痹即所以治五臟之虛勞羸瘦，是攻邪之中而有補益之妙用”，認為石斛補虛損以治五臟痹，乃攻補兼施之妙藥。注重藥物實用性的徐大椿《神農(nóng)本草經(jīng)百種錄》[24]論石斛“主傷中，培脾土。除痹，治肉痹……石斛味甘而實淡，得土味之全，故其功專補脾胃，而又和平不偏也”，強調(diào)其補脾胃以除痹之功。至民國，溫病學派的影響未艾，滋陰清熱、養(yǎng)肝明目為石斛應用的主要指征。張山雷《本草正義》[25]云：“石斛清熱降氣，專泄肺胃虛火，而味亦不薄。故為益胃強陰之品。”石斛補虛療痹之良效漸被時人所忽略。

2? 石斛治痹的現(xiàn)代研究

2.1? 理論與臨床研究

現(xiàn)代學者對石斛痹證治療作用的研究并未停止。風偏勝者是為行痹，祛風之藥有桂枝、防風、秦艽、羌活等。朱良春認為風藥多燥，易于傷陰耗液，故用風藥之時恒與養(yǎng)血顧陰之品同用。朱氏常以當歸為主，伍用生地黃、川石斛養(yǎng)陰生津，以制風藥之燥勝[26]。蔡瑋等[27]依據(jù)《本經(jīng)》，提出了“甘寒除痹”的理論，石斛為甘寒除痹的代表藥物，認為正虛邪侵、氣血痹阻是痹證形成的重要原因，熱證則為痹證發(fā)展的轉(zhuǎn)歸，誠如尤在涇《金匱翼》所言：“臟腑經(jīng)絡，先有蓄熱，而復遇風寒濕氣客之，熱為寒郁，氣不得通，久之寒亦化熱，則?痹熻然而悶也?！盵28]甘寒藥物可扶正氣、祛邪熱、調(diào)陰陽，以治痹證。

脈絡寧注射液是據(jù)此理論組方而成的現(xiàn)代中成藥制劑，由石斛、玄參、金銀花、牛膝4味藥組成。30年余來，諸多文獻報道其對周圍血管病與關節(jié)炎有較好的“養(yǎng)陰柔筋、化瘀蠲痹”之效[29-32]。張德雄[33]在用通塞脈片（石斛、牛膝、玄參、金銀花、黨參、黃芪等）治療氣陰兩虛型膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者的臨床研究中亦發(fā)現(xiàn)，相較于鹽酸氨基葡萄糖，通塞脈片可更好緩解和改善膝關節(jié)疼痛、僵硬、腫脹等癥狀。對于繼發(fā)干燥綜合征、激素減停及病程較長的RA患者，以石斛為主藥的四神煎具有減少不良反應、提高臨床療效等佳效[34]。

2.2? 實驗研究

RA、OA、強直性脊柱炎等風濕類疾病在臨床上均有痹證表現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)石斛治療痹證的藥理學機制體現(xiàn)在抗氧化衰老、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等諸多方面。

2.2.1? 抗氧化與抗衰老

近年來，研究者從石斛中分離出多種抗氧化劑和自由基清除劑[35]。研究表明，骨關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展涉及多條氧化通路及抗氧化通路，氧化應激產(chǎn)生的活性氮、活性氧會破壞軟骨細胞的線粒體DNA功能及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而影響軟骨細胞的合成與代謝，終致軟骨細胞的衰老及凋亡。曹雪原[36]、張四杰等[37]發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛莖、葉、花多糖對DPPH自由基和羥基自由基均有較高的清除率。Wu等[38]進一步證實，鐵皮石斛多糖可以通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和p53/Bcl-2介導的信號通路保護自然衰老小鼠卵巢中的線粒體，減輕卵巢衰老損傷。另外，黃琴等[39]發(fā)現(xiàn)，鐵皮石斛4個不同極性提取物均具有較強的體外抗氧化活性，且各提取物抗氧化活性與總酚含量和總黃酮含量之間有明顯的相關性?？梢?，石斛多糖、黃酮類、酚類等分子化合物是石斛抗氧化作用的關鍵成分。

2.2.2? 抗炎

炎癥反應為諸多風濕類疾病主要的局部病理表現(xiàn)，而炎癥與風濕類慢性疾病的關系也是近年研究熱點。Kim等[40]在金釵石斛中發(fā)現(xiàn)多種菲類物質(zhì)，其中，EA（ephemeranthol A）和DO（dehydroorchinol）能通過降低細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、p38、c-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化水平從而發(fā)揮抗炎作用;EA還可在巨噬細胞中降低NF-κB的活性及抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的磷酸化，從而抑制NO等促炎因子的大量釋放。Lin等[41]在迭鞘石斛D. denneanum Kerr中發(fā)現(xiàn)8種新的菲類衍生物，其中2，5-二羥基-4-甲氧基-菲-2-O-β-D-吡喃葡萄糖苷和5-甲氧基-2，4，7，9S-四羥基-9，10-二氫菲通過抑制iNOS的表達以及p38、MAPK、IκBα的磷酸化，從而抑制NO的過度產(chǎn)生，表現(xiàn)出有效的抗炎活性。同樣，Ge等[42]發(fā)現(xiàn)霍山石斛多糖亦可通過調(diào)控NF-κB和MAPK等信號通路抵抗香煙煙霧引起的小鼠肺部炎癥。另外，張俊青等[43]發(fā)現(xiàn)金釵石斛總生物堿能抑制星形膠質(zhì)細胞的激活及其炎癥因子的釋放，從而拮抗內(nèi)毒素脂多糖引起的炎癥反應?？梢?，石斛菲類物質(zhì)、多糖、總生物堿等多種活性成分可影響炎癥發(fā)生、發(fā)展過程。

2.2.3? 免疫調(diào)節(jié)

藥理研究表明，石斛可增強機體非特異性免疫及特異性免疫[44-46]。鐵皮石斛多糖能夠誘導巨噬細胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α），顯著增強巨噬細胞的吞噬作用[47]，從而增強先天免疫防御作用。此外，石斛多糖DHP-4A可通過激活p38、JNK、ERK、NF-κB信號通路，促進巨噬細胞RAW 264.7分泌NO、TNF-α、白細胞介素（IL）-6、IL-10，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[48]。

2.2.4? 其他

痹證及與相關疾病的發(fā)生發(fā)展為多因素共同作用結(jié)果，石斛治療痹證的功效也可能是多方面藥理作用協(xié)同的結(jié)果，故石斛保護神經(jīng)系統(tǒng)、調(diào)節(jié)糖脂代謝、降血壓、抗肝損和肝纖維化等作用亦可在一定程度上提高其治痹效果[49-54]。

3? 問題與展望

石斛治痹功用古而有之。現(xiàn)代藥理學研究表明，石斛多糖等單體具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化等治痹活性。更重要的是，這些單體的毒性相對較小。可見具有較大的開發(fā)及推廣價值。明確中藥作用及其機制是中藥現(xiàn)代化研究中的重要科學問題。結(jié)合古今醫(yī)家對于石斛治痹功效的認識，不難發(fā)現(xiàn)，雖然諸多現(xiàn)代藥理研究提示石斛具有除痹之效，然而石斛療痹之功卻多被金元以來臨床醫(yī)家忽視。

上述情況出現(xiàn)，筆者認為有以下原因：①石斛品種的差異。石斛類藥材品種復雜[55]，我國約有74種2變種。魏剛等[56]深入考證石斛的藥用歷史后發(fā)現(xiàn)，霍山石斛、鐵皮石斛、金釵石斛藥用歷史悠久、明確，當為本草藥用史之正品。有學者結(jié)合本草記載的石斛形態(tài)描述及生產(chǎn)道地，并參考現(xiàn)代石斛產(chǎn)地的分布與野外考察的結(jié)果指出：漢唐石斛的主流品種為六安石斛，即當下的霍山石斛，主補虛損、療痹證[13];宋金元時的主流品種則有南北兩類，即霍山石斛和鐵皮石斛，其功效與漢唐無異，唯金元時期多作除障明目等用;而明清以后，石斛品種以金釵花即如今的川石斛為主，主養(yǎng)陰清熱。該結(jié)果印證各時期醫(yī)家對石斛主治功效的認識，也響應了道地藥材的觀念，醫(yī)者于臨床治療痹證時可多考慮霍山石斛、鐵皮石斛的選用。②石斛的質(zhì)量參差不齊、物稀價高。品種復雜、培育困難、市場監(jiān)督不嚴、以次充好的利益誘惑等因素導致當下藥材市場中石斛的質(zhì)量良莠不齊[57]。醫(yī)生在臨證治痹時，難以保證用到最優(yōu)品種。加之物稀價高，不少醫(yī)生治痹時避免使用石斛。③時代的需要。生產(chǎn)力的發(fā)展決定了時代的需要，而時代的需求影響著石斛的主治作用。漢唐之前，生產(chǎn)力相對低下，人多虛羸，易感外邪而成痹證，故補虛療痹之功為石斛之主要作用。兩宋金元前后為文化交流與科技創(chuàng)新的時代，但戰(zhàn)爭頻繁，故明目除障、解毒排癰等新功效被當時醫(yī)家更多提及。明朝后期，全球天氣轉(zhuǎn)寒，張景岳及以后諸多溫補學派醫(yī)家，多從腎陽論治痹證，認為痹證“陽常不足，陰常有余”，喜用溫陽補腎藥，石斛治痹漸漸退出痹證治療的舞臺，且影響深遠。清朝，溫病學說大興，石斛滋陰清熱之用更多地被溫病醫(yī)家提及。而今，人們更多地關注自身健康，諸多具有養(yǎng)生保健作用的藥材成為市場的寵兒，石斛滋陰養(yǎng)胃的功效進一步被放大，而治痹功效相對被忽視[58]。

筆者認為，石斛及其所含成分治痹具有重要的藥理研究價值與廣闊的臨床應用前景。隨著文獻的發(fā)掘、現(xiàn)代研究的突破及栽培技術(shù)的發(fā)展，相信其治痹功效及機制將進一步彰顯，將被更多地用于臨床治療。此外，適當?shù)难邪l(fā)與推廣石斛培育技術(shù)，將有利于生物多樣性及傳統(tǒng)中藥的保護，同時促進中藥工業(yè)產(chǎn)業(yè)鏈的建設，帶動經(jīng)濟發(fā)展[56]。

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（收稿日期：2018-10-28）

（修回日期：2018-11-15;編輯：向宇雁）