載藥聚合物膠束的優(yōu)勢、應用及挑戰(zhàn)

摘要：本文以氨基酸衍生物為材料合成的聚合物膠束的形態(tài)、類型、粒徑、載藥量為基礎，簡單綜述了膠束的載藥的特點及應用，討論了腫瘤給藥時在血液中不穩(wěn)定、容易外滲和蓄積、生物利用度低的現(xiàn)象，為膠束的深入研究提供參考依據(jù)。

關鍵詞：聚合物膠束;載藥量;藥物釋放;腫瘤靶向

聚合物膠束是由兩親性聚合物在水溶液中自發(fā)形成的一種自組裝結構，具有載藥范圍廣、載藥量高、體內(nèi)滯留時間長、穩(wěn)定性好、毒副作用少、控制藥物釋放和腫瘤靶向給藥等特點，在抗癌藥物中具有顯著的優(yōu)勢，是一個很有前景的靶向給藥和藥物控釋載體。

1 聚合物膠束簡介

聚合物膠束分為嵌段聚合物膠束、接枝共聚物膠束、聚電解質(zhì)膠束和非共價鍵膠束，可形成球狀、圓柱狀、螺旋狀和層狀等不同結構，不同形態(tài)形成與膠束的自由能有關。通常疏水性藥物可采用透析法等物理方法進入膠束的疏水內(nèi)核，也可通過配位作用、化合結合、靜電作用等方式進入膠束的內(nèi)核，形成載藥膠束。這種聚合物載藥膠束具有較小的粒徑，能夠通過EPR效應實現(xiàn)對腫瘤部位的被動靶向作用，而具有主動靶向性及刺激響應高分子膠束可提高藥物的生物利用度、降低藥物毒副作用。聚合物膠束自組裝受pH影響，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸或聚賴氨酸。

2 藥物傳輸

藥物與共聚物的締結可通過非共價結合與共價結合兩種方式。非共價結合包括疏水作用、靜電作用以及金屬離子配位聚合，結合方式不同膠束載藥量各異，如含Na膠束、含H膠束、苯二氮卓類膠束、CDDP締結膠束載藥量分別為56.8%、40.6%、1.1%、30%。諸多研究報道了藥物與共聚物通過水解的酰胺/酯鍵或敏感型鍵共價結合，如DOX通過酰胺鍵與PEG-PAsp共聚物締結，約50%的PAsp側羧基偶聯(lián)DOX [1]。在正常的生理環(huán)境中，載藥膠束呈現(xiàn)出最小的藥物釋放，而pH敏感的藥物釋放曲線能否達到病灶部位取決于膠束的微觀結構。多種方法可以有效包裹藥物到膠束內(nèi)殼中，但是不同的載藥方式意味著被包封的藥物可以表現(xiàn)出不同的體內(nèi)藥物動力學。在疏水物質(zhì)的相互作用下，被封裝在PAsp-b-PPA （PPA：聚左旋苯丙氨酸）聚合物膠束的ATRA（全反式維甲酸）的體內(nèi)藥物動力學參數(shù)不同于三氟甲基苯基維甲酸酯（ATPR）溶解的ATRA[2]。例如，AUC0→∞，在PAsp20和PPA20聚合物膠束中被包裹的ATRA是ATPR溶液中的2.23和1.67倍，ATPR膠束的清除率是比溶液中低2.25和1.98倍。

3 聚合物膠束的應用

難溶性藥物在臨床給藥中存在著低生物利用度和不穩(wěn)定吸收的缺陷，因而若想將藥物很好的進入人體內(nèi)發(fā)揮作用，提高藥物溶解度是制藥行業(yè)的首要任務。聚合物膠束通過自組裝后可以作為載體，藥物的溶解性大大提高，能包裹許多重要的難溶性化合物，如兩性霉素B、紫杉醇、光敏性藥物、紫杉醇。腫瘤細胞血管生成很快，導致新生血管外膜細胞缺少，利用腫瘤特有的高通透性和滯留效應，納米級的嵌段共聚物膠束能穿過腫瘤部位的毛細血管壁進入腫瘤細胞，又由于腫瘤細胞的淋巴系統(tǒng)回流不完善，不能通過淋巴管將膠束排出，導致膠束在腫瘤部分蓄積并釋藥，從而達到治療腫瘤的目的。根據(jù)pH值和溫感不同有pH靶向聚合物膠束和溫感型聚合物膠束。

4 聚合物膠束治療腫瘤面臨的問題

聚合物膠束在體內(nèi)外的穩(wěn)定性主要表現(xiàn)在熱力學和動力學方面。熱力學穩(wěn)定性指的是膠束解聚性，臨界膠束濃度值反映了膠束的熱力學穩(wěn)定性。聚合物膠束具有較低的CAC值（1-5mg/L），通常比小分子表面活性劑的膠束更穩(wěn)定，并且具有較低的解離速率，允許藥物長時間的聚集，最終導致更高的藥物蓄積在靶點。膠束和體相之間的分子交換和臨界膠束濃度無關，如果形成的高分子膠束和在體相游離的個別聚合物之間動態(tài)平衡被破壞，此時高分子膠束將解離。動力學穩(wěn)定性是指聚合物濃度低于臨界膠束濃度時膠束的降解速率。有時因為該系統(tǒng)的高動力學穩(wěn)定性，聚合物膠束可以在血液中穩(wěn)定一段時間。

腫瘤生長可能引起臨近組織血管惡化，血管生成刺激導致一個混亂而曲折的血管結構，阻礙了小動脈、毛細血管和小靜脈在正常組織中的分支。這引起在腫瘤部分血管的形成差異，而產(chǎn)生了不規(guī)則血液灌注[3]導致的缺氧區(qū)域。此外，血管的異常成熟表現(xiàn)為一個不連續(xù)的基底膜，有缺陷的單層內(nèi)皮細胞和周細胞導致血管穿孔變寬帶來的超滲透性（即正常血管的100倍）[4]。

NDDSs（nano-sized drug delivery systems，納米藥物輸送系統(tǒng)）的低滲透性和有限的傳輸藥物仍然是其在臨床上應用的一大挑戰(zhàn)。盡管實體瘤能很好的識別NDDSs，事實上，了解NDDSs的物理化學性質(zhì)和腫瘤特性有助于提高NDDS對藥物的傳遞。眾所周知治療劑是根據(jù)濃度梯度或滲透壓從脈管輸送到腫瘤，并通過間質(zhì)腫瘤擴散。而擴散或?qū)α鱾鬏斎Q于試劑的分子量，以及穿過血管的狀態(tài)和腫瘤內(nèi)濃度梯度。從血流到腫瘤間質(zhì)必須穿過組織到達癌細胞，由于不正常的血流和間質(zhì)高血壓（即高IFP），成功傳遞和腫瘤內(nèi)的NDDSs均勻分布是很困難的。

5 展望

聚合物膠束在臨床應用中仍存在不足，但前景可觀，可通過修飾膠束結構來彌補其缺陷，藥物與共聚物之間的單一作用力是不足維持載藥膠束在體內(nèi)外穩(wěn)定性的，如果同時存在多種作用力（如疏水作用、靜電作用），載藥膠束可能更穩(wěn)定。

參考文獻：

[1]郎軼詠， 姜同英， 鄭力等. 甲氨蝶呤/聚天冬氨酸衍生物-接枝-聚乙二醇共聚物膠束制備及其體內(nèi)外釋藥考察 [J]. 中國醫(yī)院藥學雜志， 2010， 30（5）： 396-399.

[2]劉佳， 張燦， 平其能等. pH敏感型紫杉醇膠束的鼠體內(nèi)評價 [J]. 中國科技論文在線， 2011， 6（12）： 887-892.

[3]譚小寧， 金芳， 李志超等. 靶向微管抗腫瘤藥物研究進展 [J]. 生命科學研究， 2013， 17（1）： 90-94.

[4]王輝， 李杰， 花寶金等. 腫瘤微環(huán)境相關17型輔助性T細胞 [J]. 國際腫瘤學雜志， 2012， 39（6）： 418-421.