“超級真菌”來襲

李明子

去年4月5日，北京某醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室收治了一名剛出生71天的嬰兒，這個出生時不到1公斤的早產(chǎn)兒被敗血癥、貧血、低血糖、高痙攣等多種疾病折磨。21天后，另一名剛出生的早產(chǎn)兒也被送到了同一重癥監(jiān)護(hù)室，后者出現(xiàn)了呼吸困難并逐漸加重等癥狀。

醫(yī)生在兩名嬰兒的血液樣本中發(fā)現(xiàn)了同一種“新型”病原真菌“耳念珠菌”。因其對一種或多種抗真菌藥物具有耐藥性和高達(dá)60%的死亡率，耳念珠菌又被稱為“超級真菌”，它以免疫系統(tǒng)薄弱的人為獵物，已經(jīng)蔓延到全球30多個國家和地區(qū)。

美國《紐約時報》4月6日報道，紐約市西奈山醫(yī)院去年5月為一名老年男子做腹部手術(shù)時，發(fā)現(xiàn)他感染了耳念珠菌。老人最終在重癥監(jiān)護(hù)室隔離90天后死亡，而這種致命真菌卻頑強(qiáng)地存活下來，并占領(lǐng)了整個病房，院方為此對墻壁、病床、門、水槽、電話都進(jìn)行了特殊消毒，甚至拆除了部分天花板和地板。

據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）追蹤，截至今年3月29日，耳念珠菌已經(jīng)在紐約、新澤西和伊利諾伊等12個州出現(xiàn)爆發(fā)性流行，感染病例上升到587宗，近50%的感染者在90天內(nèi)身亡。

幸運的是，中國兩名感染耳念珠菌的新生兒在治療1～2個月后均治愈出院?！敖刂聊壳?，中國已確認(rèn)18例超級真菌臨床感染病例，我們還在持續(xù)監(jiān)測，但總體上還沒有發(fā)現(xiàn)美國那樣的爆發(fā)性流行感染?！敝袊こ淘涸菏?、上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點實驗室主任廖萬清告訴《中國新聞周刊》。

“超級真菌”現(xiàn)身中國

“超級真菌能長時間存活于患者和醫(yī)護(hù)人員的皮膚及醫(yī)院設(shè)施表面，若感染控制措施不力，容易導(dǎo)致院內(nèi)爆發(fā)性感染。”北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部檢驗學(xué)系主任、北京大學(xué)人民醫(yī)院檢驗科主任王輝說。她與中科院微生物研究所真菌學(xué)國家重點實驗室研究員黃廣華分別率領(lǐng)團(tuán)隊，共同發(fā)現(xiàn)了中國首例耳念珠菌臨床感染病例。

黃廣華現(xiàn)任上海復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院特聘教授。2018年1月，當(dāng)他得知王輝在一位76歲患者身上分離到耳念珠菌后，馬上與王輝取得聯(lián)系，兩人分工合作，整個春節(jié)都在加班。4個月后，兩人聯(lián)合在國際期刊《新發(fā)病原體及感染》上報道了中國首株耳念珠菌。

耳念珠菌在標(biāo)準(zhǔn)科馬嘉培養(yǎng)皿中，呈白色或粉色，表面像乳液一樣光滑。這種超級真菌的部分分離株對臨床上常用的三大類抗真菌藥物（唑類、多烯類和棘白霉素類）具有很高的耐藥性。美國疾病控制與預(yù)防中心總結(jié)的數(shù)據(jù)是，90%以上的分離株對一種抗真菌藥物耐藥，至少30%的菌株對兩類以上藥物具有耐受性。

上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點實驗室用科馬嘉念珠菌顯色培養(yǎng)基鑒定國內(nèi)外耳念珠菌，均呈現(xiàn)出粉色。也有研究表示，耳念珠菌在培養(yǎng)基中會呈現(xiàn)白色，這主要與不同耳念珠菌菌株特征或培養(yǎng)基的染色劑有關(guān)。圖/受訪者提供

與其他國家報道的多重耐藥性不同，中國首株耳念珠菌對臨床常用抗真菌藥物均較為敏感。然而，在后續(xù)實驗中，當(dāng)研究人員用氟康唑等一線抗真菌藥物持續(xù)作用48小時或更久，便會誘導(dǎo)出耳念珠菌的耐藥性?！罢婢诓粩噙M(jìn)化，適應(yīng)新的環(huán)境，它們的進(jìn)化速度要比人快得多。”黃廣華對《中國新聞周刊》說。

由于常規(guī)的消毒劑很難將耳念珠菌從醫(yī)療器械表面清除，黃廣華團(tuán)隊還研究了其他消毒用化學(xué)試劑，并發(fā)現(xiàn)硫酸銅對超級真菌具有很強(qiáng)的生長抑制作用，這為醫(yī)院內(nèi)感染防治、清除耳念珠菌提供了新途徑。

王輝團(tuán)隊在發(fā)現(xiàn)首例臨床感染后，馬上對患者進(jìn)行了床旁隔離，并全程監(jiān)測，并未在患者周圍環(huán)境檢測到新的感染。黃廣華還對真菌形態(tài)做了研究，首次發(fā)現(xiàn)耳念珠菌的菌絲形態(tài)，同時，多細(xì)胞聚集形態(tài)比單細(xì)胞形態(tài)下的耳念珠菌耐藥性更強(qiáng);他還建立了一種新的毒性檢測模型，通過大蠟螟和小鼠的感染模型實驗看出，耳念珠菌的毒力遠(yuǎn)低于另一種常見病原真菌白念珠菌。

此后，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科主任尚紅及其團(tuán)隊鑒定出15名住院患者感染了耳念珠菌，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院在北京某醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室又鑒定出2例。“至此，中國大陸共確認(rèn)18例耳念珠菌臨床感染病例，我們還在持續(xù)監(jiān)測?！绷稳f清表示，在廣西、內(nèi)蒙古、浙江、江蘇、海南、廣東、河北、陜西等很多個省區(qū)，他所在的院士工作站都在監(jiān)測耳念珠菌的情況。

“從現(xiàn)有文獻(xiàn)看，感染者大多會有原因不明的發(fā)高燒，各種藥物治療無效，并伴隨各種器官衰竭、呼吸衰竭等表現(xiàn)?！绷稳f清介紹說。

“早產(chǎn)兒、低出生體重兒以及老年患者，由于自身免疫系統(tǒng)較弱而被認(rèn)為是高?；颊撸劳雎蕵O高。耳念珠菌感染患者一般都伴有其他嚴(yán)重的疾病，這進(jìn)一步增加了病人的死亡風(fēng)險。”貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科醫(yī)生黃倩等人在《“超級真菌”耳念珠菌研究進(jìn)展》一文中總結(jié)了易感人群和環(huán)境特征。

耳念珠菌能夠在干燥和潮濕的表面、床上用品、地板、水槽、空氣、床上、皮膚、鼻腔和病人的內(nèi)部組織等不同環(huán)境長時間存活，引發(fā)血液、肺部、尿道、表傷口感染以及耳道等部位的感染，對使用醫(yī)療輔助設(shè)備如尿管等內(nèi)置導(dǎo)管、呼吸器械、長期住院，重癥監(jiān)護(hù)病房患者，或免疫系統(tǒng)疾病患者如艾滋病、糖尿病等，尤為危險。

此外，對耳念珠菌的鑒別存在一定困難，傳統(tǒng)的生化鑒定方法很難鑒定超級真菌，目前主要使用質(zhì)譜技術(shù)和分子生物學(xué)這兩種方法。據(jù)第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院皮膚科主治醫(yī)師方文捷介紹，當(dāng)病人出現(xiàn)不明原因發(fā)熱且用藥無效時，臨床醫(yī)生會讓患者抽血檢驗是否有真菌感染。血樣到檢驗科后，放在培養(yǎng)皿上培養(yǎng)，一段時間后，培養(yǎng)皿上會出現(xiàn)多個菌落，這時醫(yī)生會選取一兩個菌落做質(zhì)譜分析或一代基因測序，以確認(rèn)真菌種類。但由于儀器使用成本較高，不會將全部菌落都拿去分析，能否挑中超級真菌，則十分依賴檢驗醫(yī)生的知識水平和經(jīng)驗。

“很有可能漏檢”，多位受訪對象都表達(dá)了這一觀點。不僅在挑選菌落的環(huán)節(jié)容易出現(xiàn)漏檢，在后續(xù)分析階段，很多醫(yī)院還不具備質(zhì)譜儀等先進(jìn)檢驗設(shè)備。除大型三甲醫(yī)院，肯花300多萬元人民幣買一臺質(zhì)譜儀的醫(yī)院在中國并不普遍。

基因組分析已經(jīng)證實了耳念珠菌有多個毒力因子編碼基因。從基因角度分析，中國分離出的耳念珠菌與美國等地菌株的毒性差異并不大，“中國病例報道少，并不意味著中國境內(nèi)的耳念珠菌感染或攜帶者很少。這可能是由于目前大多數(shù)醫(yī)院的鑒定能力有限，不能分離和準(zhǔn)確鑒定出耳念珠菌?！薄丁俺壵婢倍钪榫芯窟M(jìn)展》一文總結(jié)道。

從何而來？

2016年6月24日，美國疾控中心發(fā)出警報，呼吁全美相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)高度警惕耳念珠菌感染，盡快建立相應(yīng)防治策略，防止該菌擴(kuò)散和侵襲性疾病的蔓延，并設(shè)立了官方電子郵件回答相關(guān)問題。據(jù)《紐約時報》報道，真菌研究小組成員原以為“每個月會收到一條消息”，沒想到幾周后，收件箱爆滿。

五個月后，美國疾控中心官方網(wǎng)站通報，發(fā)現(xiàn)了“超級真菌”耳念珠菌，已經(jīng)造成至少13人感染，4人死亡。與十年前首次發(fā)現(xiàn)耳念珠菌相比，人們對它的認(rèn)知已經(jīng)發(fā)生了巨大的轉(zhuǎn)變。2009年，日本醫(yī)生第一次在一名女患者的外耳道分泌物中發(fā)現(xiàn)耳念珠菌，但當(dāng)時還沒有發(fā)現(xiàn)它的致命性。

兩年后，這個看似無害的真菌出現(xiàn)在韓國水原大學(xué)醫(yī)學(xué)院檢驗科醫(yī)生李偉橋（音譯，Wee Gyo Lee）的研究中。他發(fā)現(xiàn)耳念珠菌引起了3名患者出現(xiàn)真菌性敗血癥，證明此種病原體能夠引起侵襲性血行感染。另一位荷蘭微生物學(xué)家杰克·梅斯也于2012年發(fā)現(xiàn)了類似的情況，他當(dāng)時正在分析印度四家醫(yī)院的18名患者的血液感染樣本，在其中發(fā)現(xiàn)了這種真菌的身影。此后不久，世界各地似乎每個月都會出現(xiàn)耳念珠菌感染的報道。

2017年起，廖萬清團(tuán)隊發(fā)表了數(shù)篇論文呼吁中國提高對耳念珠菌的重視和預(yù)防，其所在的院士工作站也一直在監(jiān)測耳念珠菌的情況，遍布廣西、內(nèi)蒙古、浙江、江蘇、海南、廣東、河北、陜西等很多個省區(qū)。圖/受訪者提供

“耳念珠菌的傳播方式還不清晰，目前已知的是，英國一家醫(yī)院的神經(jīng)科重癥監(jiān)護(hù)病房出現(xiàn)的耳念珠菌感染，最可能的傳播方式是腋窩體溫計在重復(fù)使用后造成交叉感染?！秉S廣華介紹說，一旦人體攜帶耳念珠菌，皮膚、呼吸道等都可能是其入侵渠道，“對耳念珠菌的研究從2016年才開始明顯增加，相關(guān)基礎(chǔ)研究還比較淺，關(guān)于入侵途徑，現(xiàn)在還沒有一個確切的結(jié)論?！?/p>

美國疾控中心的研究人員原本猜測，耳念珠菌可能起源于亞洲，并傳播到全球，但當(dāng)對比來自印度、巴基斯坦、委內(nèi)瑞拉、南非和日本的耳念珠菌樣本基因時，卻發(fā)現(xiàn)它們的起源并不在一個地方?！都~約時報》報道稱：基因組測序顯示，這種真菌存在四種不同版本，且彼此差異較大，以至于研究人員猜測，這些菌株在數(shù)千年前就已經(jīng)分化，同時在四個不同的地方從無害的環(huán)境菌株中脫穎而出，成為耐藥病原體。

韓國醫(yī)生李偉橋通過對既往病歷的回顧性檢測，追溯到目前最早的感染病例，出現(xiàn)在1996年，由于當(dāng)時檢驗水平有限等原因，耳念珠菌被誤診為另一種真菌“希木龍念珠菌”。這一結(jié)論在尚紅團(tuán)隊得到了驗證，通過對2016年4月至2017年10月期間該院15位住院患者臨床標(biāo)本的重新鑒定，原本被誤診為“希木龍念珠菌”的病例均為耳念珠菌感染。

杰克·梅斯對耐藥真菌的出現(xiàn)提出了新的看法。他曾到美國疾控中心分享研究成果，認(rèn)為是農(nóng)作物大量使用殺菌劑導(dǎo)致了抗藥性真菌的發(fā)展。廖萬清則給出了另一種解釋?！半S著免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于器官移植患者;侵入性檢查或治療的日益增多;廣譜抗生素的濫用以及其他疾病如HIV感染、糖尿病等發(fā)病率的逐年上升，新的致病真菌不斷出現(xiàn)?！?/p>

對此，廖萬清解釋說，雖然抗生素只針對細(xì)菌，但會造成菌群平衡失調(diào)，且隨著抗真菌藥物使用的增多，原本不耐藥的真菌（如白念珠菌）被壓制后，耐藥的耳念珠菌就成了優(yōu)勢菌種，它對人體的破壞性也逐漸顯現(xiàn)。

上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點實驗室近年來多次發(fā)現(xiàn)并報道了既往非致病真菌首次引起人類感染的病例，如指甲隱球菌引起腦膜炎等?！艾F(xiàn)代醫(yī)療延長了患者壽命，使真菌感染的可能成為現(xiàn)實。同時，這樣的感染可能原本就有，隨著檢驗技術(shù)的提高，逐漸被科研人員發(fā)現(xiàn)?！绷稳f清解釋說，“現(xiàn)有的有效抗真菌藥物相對有限，由于真菌細(xì)胞與人體細(xì)胞類似，都是真核細(xì)胞，抗真菌藥物的研發(fā)比抗細(xì)菌藥物更難，因此臨床醫(yī)生在應(yīng)用時應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏結(jié)果選擇藥物，避免抗真菌藥物的濫用，減少多重耐藥真菌的出現(xiàn)?！?/p>

耳念珠菌的來源目前還不明確，是環(huán)境真菌還是人體共生菌，也不清楚。研究人員普遍認(rèn)為，這是新近進(jìn)化出來的、快速適應(yīng)人體宿主環(huán)境能力的新物種，主要引起血液感染，死亡率高達(dá)60%。與耳念珠菌的神秘來源相比，阻斷其傳播的現(xiàn)實手段似乎更為迫切。

防御措施

美國疾控中心設(shè)有真菌部門，在其官網(wǎng)上，詳細(xì)介紹了預(yù)防耳念珠菌的措施和指導(dǎo)性用藥建議，并明確提出，如果醫(yī)療機(jī)構(gòu)或?qū)嶒炇覒岩捎卸钪榫腥静±?，?yīng)立即聯(lián)系地方公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和疾控中心，尋求指導(dǎo)。

家庭常用的消毒方法如開水消毒等，對耳念珠菌根本不起作用。不過，黃廣華強(qiáng)調(diào)說，耳念珠菌對健康人不會造成太大影響，真菌感染主要發(fā)生醫(yī)院內(nèi)，集中在免疫力低下的人群，如ICU病房。美國的大規(guī)模流行也都是在院內(nèi)發(fā)生的。

“我們一直在呼吁，警惕超級真菌的潛在威脅，早發(fā)現(xiàn)、早隔離、早治療，”廖萬清告訴《中國新聞周刊》，2017年起，廖萬清團(tuán)隊發(fā)表了數(shù)篇文獻(xiàn)呼吁對耳念珠菌的重視和預(yù)防。為應(yīng)對這一新出現(xiàn)的公共衛(wèi)生問題，4月9日上午，中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院專門舉辦了研討會，黃廣華應(yīng)邀前來，向醫(yī)生們介紹了耳念珠菌的最新研究進(jìn)展。

黃廣華本人也曾組織多位相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者，與《菌物學(xué)報》合作，在2018年10月出了一期關(guān)于病原真菌的?？??！罢婢腥疽殉蔀槿澜缗R床上面臨的嚴(yán)重問題，是人類健康不容忽視的殺手，但中國對真菌感染的臨床和基礎(chǔ)研究明顯落后于細(xì)菌和病毒感染領(lǐng)域，相關(guān)研究獲得的資助也非常有限。”?？男蛭闹袑懙馈?/p>

全世界每年真菌引起的淺部感染人數(shù)超過3億，在免疫缺陷人群中，真菌引起的致命性深部器官或血液感染達(dá)250萬例以上，致死率超過50%。然而，公眾和科研主管部門對病原真菌感染的認(rèn)知卻非常有限。多位檢驗科醫(yī)生表示，臨床醫(yī)生對真菌感染的了解明顯少于細(xì)菌和病毒感染，很多人至今還沒聽說過耳念珠菌的存在。

臨床上如果不能及時發(fā)現(xiàn)、預(yù)防和控制耳念珠菌的感染和傳播，導(dǎo)致爆發(fā)性流行，其后果難以想象。基于中國各級醫(yī)院的現(xiàn)有條件，設(shè)計一種簡單、低成本的檢測技術(shù)，似乎是一種現(xiàn)實可行的考慮。

廖萬清團(tuán)隊與荷蘭皇家科學(xué)院聯(lián)合開發(fā)了兩套針對耳念珠菌的診斷方法，一是針對沒有質(zhì)譜儀的單位和國家，搭建一個只需幾萬元的檢測平臺;第二種方法是，跳過培養(yǎng)步驟，避免人為漏檢，直接對抽血樣本進(jìn)行檢測。目前，兩項技術(shù)已經(jīng)完成實驗室驗證，但是國內(nèi)臨床病例過少，暫時無法進(jìn)行臨床試驗。

4月11日，國家衛(wèi)健委抗菌藥物臨床應(yīng)用與細(xì)菌耐藥評價專家委員會辦公室主任徐英春回應(yīng)稱，耳念珠菌在中國發(fā)生仍屬個案，且耐藥情況不嚴(yán)重，截至目前，我國尚未見耳念珠菌感染導(dǎo)致死亡的病例報道。

徐英春還表示，耳念珠菌流行具有地域性差異;該病原真菌在世界范圍的出現(xiàn)，提醒在中國確實應(yīng)該重視病原性真菌及其所致感染的防治;在進(jìn)行監(jiān)測和防控方面的工作時，一定要按照規(guī)范的方法對病原性真菌做出準(zhǔn)確的菌種鑒定和藥物敏感性測定。