楊麗萍

作者單位：石家莊市第三醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）在小兒消化內(nèi)科最常見(jiàn)，是指持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作的上腹痛、早飽、厭食等消化功能障礙癥狀［1］，并排除器質(zhì)性疾病的一組臨床癥候群。目前本病發(fā)病機(jī)制不清，被認(rèn)為是飲食、胃酸的分泌、Hp感染、消化道運(yùn)動(dòng)、內(nèi)臟異常等多個(gè)因素綜合作用的結(jié)果［2］。長(zhǎng)期可影響病兒營(yíng)養(yǎng)的攝入，導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，并出現(xiàn)神經(jīng)癥和焦慮癥等一系列心理癥狀［3］。迄今尚無(wú)特效藥物，故治療目的在于消除癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)［4］。小兒FD常用藥物有促胃動(dòng)力藥（多潘立酮等）、抑酸藥（奧美拉唑等）、根除Hp藥（抗生素）以及腸道益生菌（乳酸桿菌）等［5］。調(diào)節(jié)胃腸菌群藥物雙歧桿菌三聯(lián)活菌與多潘立酮合用，能有效提高對(duì)FD臨床治療效果［6］，但聯(lián)用更具有優(yōu)勢(shì)的作用機(jī)制并未闡明。本研究從胃腸激素和胃動(dòng)力方面著手，以探索雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合多潘立酮治療小兒FD可能的作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對(duì)象來(lái)自2015年6月至2016年8月石家莊市第三醫(yī)院兒科門(mén)診收治的108例功能性消化不良病兒，根據(jù)就診時(shí)電腦自動(dòng)生成的隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行分組，1∶1隨機(jī)分成對(duì)照組與治療組，每組54例。其中，對(duì)照組男30例，女24例，年齡（8.5±1.1）歲，年齡范圍為7～14歲，病程（3.7±0.5）個(gè)月，病程范圍為2～6個(gè)月，體質(zhì)量（29.4±4.1）kg；治療組男28例，女26例，年齡（8.6±1.1）歲，年齡范圍為7～14歲，病程（3.8±0.5）個(gè)月，病程范圍為2～7個(gè)月，體質(zhì)量（29.5±4.2）kg。兩組病兒在性別、年齡、病程及體質(zhì)量等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組功能性消化不良病兒臨床資料比較

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 兒童FD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)兒童功能性消化不良診斷和治療共識(shí)》［7］中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：消化不良癥狀至少2個(gè)月，每周出現(xiàn)1次，并符合以下條件：（1）持續(xù)或反復(fù)發(fā)作上腹部疼痛或不適、早飽、噯氣、惡心、嘔吐、反酸；（2）癥狀在排便后不能緩解，或癥狀發(fā)作與排便頻率或糞便性狀的改變無(wú)關(guān)；（3）無(wú)炎癥性、解剖學(xué)、代謝性或腫瘤性疾病的證據(jù)可解釋病兒的癥狀。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合臨床兒童FD診斷標(biāo)準(zhǔn)及RomeⅡ［8］診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡7～14歲，性別不限；（3）本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) （1）心、肝、腎功能疾病和全身疾病者；（2）劇烈且急性發(fā)作的腹痛，不能除急腹癥者，或頻繁嘔吐者；（3）萎縮性胃炎、食管狹窄、腸道感染、膽管系統(tǒng)疾病或胃腸潰瘍外科手術(shù)史；（4）存在心理與精神因素不能配合者；（5）入選前1周服用H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、中藥等抑制胃酸分泌的藥物；（6）活動(dòng)性佝僂病需服大量維生素D者；（7）存在試驗(yàn)藥物禁忌者。

1.3 干預(yù)措施均根據(jù)病兒臨床表現(xiàn)采取止嘔、緩解腸胃痙攣，有嚴(yán)重脫水電解質(zhì)紊亂給予靜脈補(bǔ)液，口服乳酶生，便秘者開(kāi)塞露通便，避免劇烈體力活動(dòng)，指導(dǎo)食松軟易消化食物等綜合措施。對(duì)照組予多潘立酮片（嗎丁啉，西安楊森制藥有限公司，批號(hào)X 20150210）口服，每天3次，每次10 mg；治療組在上述基礎(chǔ)上再予雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（培菲康，上海信誼藥廠有限公司，批號(hào)H 2015J 102，規(guī)格每粒0.21 g）口服2粒/次，2次/天，飯后30 min溫水服用。均連續(xù)治療4周，并保證治療期間不服用其他健脾和胃止痛藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1胃腸激素水平 使用放射免疫法檢測(cè)血清胃動(dòng)素（motilin，MTL），試劑盒購(gòu)自北京樂(lè)博生物科技有限公司；使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）、血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP），試劑盒均購(gòu)自武漢默沙克生物科技有限公司。上述操作均按照說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。

1.4.2胃動(dòng)力學(xué) 使用G1VV3型實(shí)時(shí)超聲顯像儀和C358型掃描頭，檢測(cè)病兒相關(guān)胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，具體操作如下：檢查前均禁食4～8 h，并禁飲2～3 h，囑病兒坐位，行空腹B超，從劍突下行縱行切面可見(jiàn)橢圓形胃竇，其中胃竇容積的計(jì)算以腸系膜上靜脈和主動(dòng)脈為標(biāo)志對(duì)胃竇的前后徑與1/2左右徑之和進(jìn)行測(cè)量和計(jì)算。后囑病兒飲適量溫桔子水，6 min后密切檢測(cè)病兒接下來(lái)2 min內(nèi)胃竇收縮次數(shù)以及胃竇面積的收縮幅度。

1.4.3臨床癥狀 病兒臨床癥狀變化，應(yīng)用分級(jí)量化計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)［9］。臨床癥狀（腹脹、胃脘痛、納差少食、不易消化）均行程度和頻率計(jì)分。程度：無(wú)，0分；輕度，1分；中度，2分；重度，3分。頻率：不發(fā)作，0分；每周發(fā)作1～3次，1分；每周發(fā)作4～5次，2分；每天發(fā)作，3分。

1.4.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照有關(guān)文獻(xiàn)［10］，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)制定如下：顯效，病兒嘔吐、惡心、腹部脹痛等臨床癥狀完全消失或顯著緩解，食欲恢復(fù)正常，嘔吐、反胃等發(fā)作次數(shù)減少≥70%；有效，臨床癥狀或體征有所改善，嘔吐、反胃等發(fā)作次數(shù)減少≥30%；無(wú)效，病兒癥狀基本無(wú)變化，甚至惡化加重?？傆行剩剑@效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 17.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同一組別治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料以例（%）表示，采用秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃腸激素水平與治療前，兩組病兒血清胃腸激素MTL、NPY水平升高（P＜0.05），VIP水平降低（P＜0.05）；與治療4周后對(duì)照組比較，治療組MTL、NPY水平較高（P＜0.05），VIP水平較低（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組功能性消化不良病兒血清胃動(dòng)素（MTL）、神經(jīng)肽Y（NPY）、血管活性腸肽（VIP）水平的比較/（pg/mL，±s）

表2 兩組功能性消化不良病兒血清胃動(dòng)素（MTL）、神經(jīng)肽Y（NPY）、血管活性腸肽（VIP）水平的比較/（pg/mL，±s）

注：t1、P1為治療后對(duì)照組與治療組的比較

組別對(duì)照組治療前治療后t值 P值治療組治療前治療后t值P值t1值P1值例數(shù)54 54 MTL 206.73±26.58 281.42±40.02 11.424＜0.001 206.84±27.14 338.29±46.42 17.964＜0.001 6.819＜0.001 NPY 1.41±0.18 1.88±0.24 11.513＜0.001 1.40±0.20 2.34±0.31 18.724＜0.001 8.622＜0.001 VIP 24.17±3.28 16.22±2.12 14.959＜0.001 24.09±3.30 10.87±1.43 27.011＜0.001 15.374＜0.001

2.2 胃動(dòng)力學(xué)與治療前比較，兩組病兒胃竇面積的收縮幅度無(wú)變化（P＞0.05），胃排空時(shí)間減短（P＜0.05），胃竇收縮頻率升高（P＜0.05），胃竇收縮幅度變大（P＜0.05）；與治療4周后對(duì)照組比較，治療組胃排空時(shí)間較短（P＜0.05），胃竇收縮頻率較高（P＜0.05），胃竇收縮幅度較大（P＜0.05），見(jiàn)表3。2.3 臨床癥狀與治療前比較，兩組病兒腹脹、胃脘痛、納差少食、不易消化癥狀積分均降低（P＜0.01）；與治療4周后對(duì)照組比較，治療組腹脹、胃脘痛、納差少食、不易消化癥狀積分均較低（P＜0.01），見(jiàn)表4。

表3 兩組功能性消化不良病兒胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較/±s

表3 兩組功能性消化不良病兒胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的比較/±s

注：t1、P1為治療后對(duì)照組與治療組的比較

組別對(duì)照組治療前治療后t值 P值治療組治療前治療后t值 P值t1值P1值例數(shù)54 54胃半排空時(shí)間/min 52.49±7.43 30.78±4.33 18.551＜0.001 52.62±7.50 25.58±3.39 24.142＜0.001 6.949＜0.001胃竇收縮頻率/（次/分）1.81±0.23 3.69±0.47 26.402＜0.001 1.80±0.22 4.74±0.66 31.054＜0.001 9.523＜0.001胃竇收縮幅度/mm 36.94±5.12 51.17±7.07 11.979＜0.001 37.01±5.20 60.43±8.57 17.169＜0.001 6.125＜0.001胃竇面積的收縮幅度/mm 84.69±11.58 86.11±12.14 0.622 0.535 84.70±11.30 86.61±12.22 0.843 0.401 0.213 0.831

表4 兩組功能性消化不良病兒臨床癥狀積分的比較/（分，±s）

表4 兩組功能性消化不良病兒臨床癥狀積分的比較/（分，±s）

注：t1、P1為治療后對(duì)照組與治療組的比較

組別對(duì)照組治療前治療后t值 P值治療組治療前治療后t值 P值t1值P1值例數(shù)54 54腹脹4.87±0.62 1.54±0.20 37.562＜0.001 4.84±0.66 0.81±0.11 44.260＜0.001 23.502＜0.001胃脘痛3.72±0.51 1.31±0.16 33.133＜0.001 3.70±0.49 0.79±0.10 42.760＜0.001 20.252＜0.001納差少食3.22±0.42 1.64±0.22 24.488＜0.001 3.25±0.44 0.58±0.07 44.038＜0.001 33.740＜0.001不易消化3.64±0.47 1.60±0.21 29.121＜0.001 3.67±0.52 0.66±0.08 42.042＜0.001 30.738＜0.001

2.4 臨床療效治療4周后，對(duì)照組病兒顯效18（33.33%）例，有效26（48.15%）例，無(wú)效10（18.52%）例，總有效率81.48%（44/54）；治療組病兒顯效30例（55.56%），有效20例（37.04%），無(wú)效4例（7.41%），總有效率92.59%（50/54），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝-2.505，P＝0.012），見(jiàn)表5。

表5 兩組功能性消化不良病兒臨床療效的比較/例（%）

2.5 安全性?xún)山M病兒治療前后血、尿及便常規(guī)，肝腎功能及心電圖均無(wú)異常，治療期間未發(fā)現(xiàn)藥物明顯不良反應(yīng)。

3 討論

FD是消化科常見(jiàn)的、功能性胃腸疾病，發(fā)病率占消化門(mén)診的20%～50%［11］，主要表現(xiàn)為慢性間歇性發(fā)作消化不良癥狀。Devanarayana等［12］對(duì)2 163名10～16歲兒童調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)約12.5%兒童存在FD。我國(guó)兒童FD尚無(wú)規(guī)范統(tǒng)計(jì)，但FD已成為兒科消化內(nèi)科最常見(jiàn)的就診原因之一。兒童機(jī)體處于生產(chǎn)時(shí)期，器官功能不完善，多種消化酶分泌不足，并其活性較低，自主神經(jīng)調(diào)節(jié)能力較弱，消化能力差，易發(fā)生消化道感染，更易出現(xiàn)FD癥狀［13］。本病為非器質(zhì)性病變，不會(huì)威脅病兒生命安全，但病情反復(fù)發(fā)作，給其家庭帶來(lái)沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也不利于公共衛(wèi)生資源的合理分配［14］。FD發(fā)作期間，病兒常伴有腹痛、畏食、焦慮等不適，影響學(xué)習(xí)生活與營(yíng)養(yǎng)吸收，同時(shí)長(zhǎng)時(shí)間畏食可造成營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢，因此在FD癥狀發(fā)作期間，短期應(yīng)用某些治療方案促進(jìn)癥狀緩解是必要的［15］。

多潘立酮為選擇性多巴胺受體拮抗劑，廣泛用于消化不良、胃食管反流、胃輕癱和各種原因所致嘔吐及產(chǎn)后泌乳障礙等治療。該藥可直接作用胃腸道，顯著增加食管下括約肌張力，從而增強(qiáng)胃蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，防止胃-食管反流，同時(shí)協(xié)調(diào)胃與十二指腸運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而抑制惡心、嘔吐［16］。同時(shí)不影響胃液的分泌，是胃動(dòng)力不足的首選藥物［17］。在我國(guó)多潘立酮為兒科非處方藥，其導(dǎo)致的小兒不良反應(yīng)已被多個(gè)國(guó)家的藥物警戒或不良反應(yīng)通報(bào)，現(xiàn)有證據(jù)也不足以證實(shí)其不良反應(yīng)率高于其他促動(dòng)力藥物和其他常規(guī)治療，但存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［18］。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是雙歧桿菌、乳酸桿菌和腸球菌三聯(lián)活菌組成的微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，可阻止致病菌的入侵和繁殖，糾正腸道菌群紊亂，重建腸道菌群生物學(xué)屏障［19］。此外，不僅能促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，還能產(chǎn)生大量乳酸和醋酸，利于腸道酸化，從而降低腸道pH值，抑制腸道致病菌生長(zhǎng)。胃腸動(dòng)力異常導(dǎo)致FD是毋庸置疑，而腸道菌群失衡因素逐年受到重視［20］，這也是臨床聯(lián)合應(yīng)用促胃腸動(dòng)力藥和補(bǔ)充益生菌制劑的理論基礎(chǔ)。

胃腸激素是一類(lèi)由胃腸道細(xì)胞分泌的化學(xué)物質(zhì)，通過(guò)血液循環(huán)、局部彌散等方式作用靶細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)胃腸分泌、運(yùn)動(dòng)、吸收功能，其分泌紊亂與多種胃腸疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。消化間期，MTL呈周期性釋放，引起胃和上部小腸產(chǎn)生消化期綜合機(jī)電Ⅲ相并誘發(fā)胃強(qiáng)烈收縮和小腸明顯的分節(jié)運(yùn)動(dòng)［21］。MTL釋放的調(diào)節(jié)因素包括胃腔內(nèi)刺激物（堿性液、脂肪等），次外胃容量的擴(kuò)大也可刺激MTL分泌。故MTL是一種重要的促胃動(dòng)力激素，通過(guò)作用平滑肌的特異性受體引起收縮，從而促進(jìn)胃排空。國(guó)外文獻(xiàn)表明，F(xiàn)D的胃排空延遲、收縮減弱和消化間期移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波Ⅲ期收縮缺乏均與MTL釋放減少有關(guān)［22］。NPY是一種廣泛分布神經(jīng)遞質(zhì)，在胃腸道、心臟、胰腺、腎上腺均可表達(dá)，具有減弱胃腸運(yùn)動(dòng)，減少胃酸分泌，抑制胃蠕動(dòng)，促進(jìn)十二指腸、空腸和結(jié)腸逆蠕動(dòng)，降低食管下括約壓力的功能［23］。VIP作為胃腸神經(jīng)遞質(zhì)，可調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，也能調(diào)節(jié)MTL、NPY在內(nèi)的40多種胃腸激素的分泌，其在FD病人中高水平表達(dá)，在直接導(dǎo)致胃腸動(dòng)力異常的同時(shí)還可通過(guò)抑制MTL、NPY分泌使異常進(jìn)一步加重［24］。

胃動(dòng)力障礙被認(rèn)為是FD的主要病理生理過(guò)程，其胃排空減慢，表現(xiàn)為固體、液體或固液混合餐的排空延遲，還可能存在其他形式的胃動(dòng)力障礙。胃動(dòng)力機(jī)制包括胃蠕動(dòng)和胃排空，有關(guān)胃電活動(dòng)刺激和傳導(dǎo)以及機(jī)械收縮的復(fù)雜過(guò)程［25］。FD病人消化間期胃竇運(yùn)動(dòng)減弱、胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，即使胃排空在正常范圍，但餐后胃內(nèi)容物分布異常，亦使胃排空時(shí)間延長(zhǎng)。本研究表明，治療組病兒治療后胃動(dòng)力學(xué)指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），從而證實(shí)了胃運(yùn)動(dòng)異常的確是小兒FD的重要發(fā)病原因之一［26］，也提示雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)合多潘立酮通過(guò)調(diào)節(jié)胃動(dòng)力學(xué)，減輕腹部脹痛、食欲不振、消化不良等癥狀，從而發(fā)揮治療小兒FD的作用，并臨床用藥安全。

本研究結(jié)果表明，在多潘立酮基礎(chǔ)上聯(lián)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療FD療效優(yōu)于單用多潘立酮（P＜0.05），且治療組胃腸激素水平也優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。因此，雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊聯(lián)用多潘立酮治療小兒功能性消化不良的臨床療效確切，并顯著改善其臨床癥狀，這與血清胃腸激素水平和胃動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)有關(guān)。